巨噬细胞极化与感染性疾病（细菌、病毒、寄生虫、霉菌）

细菌感染

M1巨噬细胞对感染细胞具有有效的细胞毒性功能并介导抗感染。

微生物LPS和细胞因子如干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α和粒细胞单核细胞集落刺激因子(Gmsf)，诱导M1型极化，这是宿主对细胞内病原体(如细菌)反应的关键效应，支持ROS的强劲和长时间产生。

（ General concepts and properties of polarized macrophages. Classically activated macrophages (M1) are induced through LPS and/or microbial product stimulation.）

相反，IL-4和IL-13，以及IL-10和TGF-β，可交替诱导活化的M2表型极化，而M2表型极化是功能差的APC，是Th1反应的抑制因子。

结核分枝杆菌（MTB）为例

以结核分枝杆菌(MTB)可能抑制巨噬细胞以避免细胞毒性功能和逃避细胞免疫反应，或使M1极化的巨噬细胞向M2表型转移。尽管在预防、诊断和治疗方面取得了进展，但MTB仍然是世界上最致命的传染病之一。MTB通过阻断巨噬细胞的成熟，诱导巨噬细胞产生IL-10，有利于细菌在巨噬细胞内的存活和生长。

用于控制局部炎症的肺泡巨噬细胞显示独特的M2样表型其显示低的抗原呈递能力、低的氧化剂产生和增强的抗炎细胞因子IL-10和TGF-β产生。因此，肺泡巨噬细胞可避免过多的肺损伤，但对空气传播的呼吸道病原体如MTB的防御能力有限。因此，M1和Th1介导的免疫反应的范围不足以在MTB进入和感染的早期被迅速消除。M1表型促进MTB感染中巨噬细胞的肉芽肿形成和杀菌活性，而M2巨噬细胞则抑制这些作用。MTB通过不同的机制诱导单核细胞源性巨噬细胞向M2表型极化。在MTB感染后的体外结核性肉芽肿模型中发现巨噬细胞从M1到M2的再极化。

M2表型在肺结核患者坏死性肉芽肿和非坏死性肉芽肿中均以M2型为主，而M1型和M2型均见于非肉芽肿性肺组织。在这种情况下在这方面，MTB HSP60与TLR2的结合导致IL-10表达。进一步地，将MTB甘露糖覆盖的脂阿拉伯甘露聚糖结合到MMR（CD206)增强过氧化物酶体增殖剂活化受体C(PARC)的表达，其诱导向M2-表型极化。因此，PARC在结核病患者的PBMC中更高。此外,肉芽肿，将MTB感染的巨噬细胞暴露于通过死亡、死细胞或激活而释放的高水平ATPT淋巴细胞对巨噬细胞的激活产生影响，通过增强吞噬功能诱导细菌清除率融合和自噬。类似于其它病原体如利什曼原虫、嗜肺军团菌,曼氏锥虫、弓形虫Gondi、MTB可通过ATP酶的产生促进AMP的产生。

因此，M2巨噬细胞在促进细菌疾病，特别是MTB发病中的作用，提示了新的潜在治疗措施。

病毒感染

• 喵评：清除病原体需要M1极化，降低组织细胞的炎症损伤，需要M2极化，这个平衡是个关键问题。
  

人类免疫缺陷病毒(HIV)和猴免疫缺陷病毒(SIV)感染是一个展示巨噬细胞极化和病毒感染很好例子。巨噬细胞向M1表型的极化对于有效抗病毒免疫反应的是重要的。

巨噬细胞的极化激活与HIV、SIV、Kaposi肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)和其他病毒感染有关。这种极化可能对减少组织损伤很重要。特别是在严重呼吸道合胞病毒(RSV)诱导的毛细支气管炎过程中，M2巨噬细胞的极化限制了肺部的炎症和上皮损伤。骨髓间充质组织中的M1巨噬细胞在急性和慢性HIV感染早期抗病毒免疫应答中起重要作用，在恢复性反应中起重要作用。

在中枢神经系统中，心脏和心血管的早期巨噬细胞反应是M1型抗病毒反应，后期倾向于M2

。巨噬细胞极化在不同的组织中是独一无二的，很可能是由局部微环境以及参与抗病毒反应的其他炎症免疫细胞决定的。这种两极化现象出现在HIV感染者、SIV感染动物身上，甚至在有效的抗逆转录病毒治疗中也会发生。晚期HIV患者最显著的功能障碍是循环单核细胞对趋化因子的反应有缺陷。从HIV感染者身上分离出的单核细胞和肺泡巨噬细胞也显示出吞噬活性下降，吞噬体-溶酶体融合减少，以及对机会性病原体的胞内杀伤。

慢性HIV-1导致抗炎细胞因子下降、趋化因子的分泌改变，最终导致宿主免疫系统失调。此外，感染艾滋病病毒的巨噬细胞也参与了效应细胞CD8 T细胞的消除。

总之，M1和M2巨噬细胞在早期、晚期和慢性HIV和SIV功能以及最终组织病理中发挥着重要作用。因此，直接靶向治疗巨噬细胞，通过阻断巨噬细胞在炎症部位的交通和积聚，或改变M1至M2的极化表型，在病毒感染，特别是在HIV感染中，可能具有临床应用前景。

寄生虫感染

寄生虫感染代表了Th2驱动的抗微生物抵抗力和组织纤维化作为一种封装策略的一个范例。根据感染的诱因，巨噬细胞一般会发生向M1或M2表型的动态转变。蠕虫蛋白表达的糖聚糖促使宿主CD4细胞向Th2反应，通过C型凝集素或tlr与巨噬细胞相互作用，并驱动M2巨噬细胞的交替激活。Th2驱动的IL-4和IL-13通过诱捕肉芽肿幼虫和通过调节平滑肌收缩促进肠道排出，从而在蠕虫清除中发挥作用。

中性粒细胞在寄生虫感染中招募的细胞因子转录本，如IL-33，可增强M2极化。在钩虫感染后，M2巨噬细胞直接减少肠上皮细胞葡萄糖摄取，参与钩虫感染后的几种重要免疫和非免疫功能。

在蠕虫感染期间，M2极化巨噬细胞可能就像一把双刃剑.巨噬细胞获得能够控制不同临床参数的M2表型，包括寄生虫清除、限制肉芽肿、修复寄生虫迁移造成的组织损伤和早期细胞毒性免疫反应，但可能有较高的癌症发病率在受感染的器官。

原生动物如利什曼原虫、弓形虫、锥虫和疟原虫通常会引起M1巨噬细胞极化，从而抑制寄生虫并控制疾病。随后是部分M1到M2的转移，这限制了炎症相关组织的损害，但支持慢性感染。

因此，M1/M2平衡密切控制疾病的结果。为了对抗疟疾的免疫病理，巨噬细胞上调了M2相关的免疫调节分子，如IL-10，这些分子可以抑制氧化爆发和炎症，同时支持慢性感染和增加细菌感染的易感性。

为了治疗目的，重要的是靶向M2特异性的衍生分子，以发展产生对钩虫有效的免疫反应或减轻免疫病理。

霉菌感染

入侵的病原体会在宿主体内诱导一种有利于自己的定植、增殖和入侵的环境。诱导巨噬细胞极化或再极化是一种真菌病原体的方法，用于帮助它们入侵宿主和定居。经典活化的M1巨噬细胞在宿主防御各种微生物病原体(包括真菌)中起主要作用。肺中的巨噬细胞通常是对肺部真菌病原体的第一反应，它们的极化状态决定了疾病的进展或解决。

在肺孢子虫肺炎中，巨噬细胞向M2表型的极化有利于阻止或减少感染。与IFN-γ诱导的M1巨噬细胞相比，IL-13和IL-33处理的巨噬细胞对肺孢子虫的杀灭作用增强。M2极化巨噬细胞表现出较强的吞噬能力和对真菌的清除能力，进一步支持M2巨噬细胞对肺孢子虫肺炎的保护作用。

抑制M2极化显示有可能治疗曲霉菌和其他导致过敏性气道疾病的肺部真菌感染。

刺激M1极化或防止M2极化有可能防止真菌感染，包括烟曲霉、新生孢子虫和荚膜线虫。

M1巨噬细胞诱导促炎反应有助于病原体的根除、感染的解决以及ROS和RNS的产生。然而，M2巨噬细胞的诱导可解决肺孢子虫感染。抑制炎症反应，限制肺孢子虫肺炎相关损害，使宿主能够通过M2巨噬细胞的抗肺孢子虫活性来解决感染。

针对宿主的免疫反应而不是病原体本身，可以提供一种治疗真菌感染的新方法。因此，在真菌感染过程中诱导M1极化或抑制M2极化是诱导宿主保护隐球菌和其它真菌感染的一种新的、有效的方法。

参考文献

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