新生儿筛查瓜氨酸轻度升高的遗传学分析

 该研究纳入了10例新生儿筛查中发现的Cit轻度升高的新生儿，其初筛时Cit均<100 μmol/L。

病例S1-S7复查均显示Cit升高，平均值为46.15 μmol/L（22.3-80.1），Cit/Phe（苯丙氨酸）比值均值为0.87 μmol/L（0.47-1.7）。6个月时的随访亦提示Cit持续轻度升高，均值为80 μmol/L（41-108），但这7例患儿均无临床症状。

病例S8除Cit持续轻度升高外，精氨基琥珀酸（ASA）也一直异常，并接受过一段时间的精氨酸补充治疗。患儿13个月大时神经发育正常，但Cit仍轻度升高（ASA恢复正常）。

病例S9除Cit持续轻度升高外，同时伴有丙氨酸（Ala）水平轻度升高，且在新生儿筛查时即出现黄疸症状。9个月大时患儿出现发育异常、肝肿大等表现，结合血尿氨基酸检测结果，怀疑赖氨酸尿蛋白不耐受症（LPI）。

病例S10因有二氢硫辛酰胺脱氢酶缺乏症（枫糖尿症III型）家族史，通过回顾性分析发现新筛时Cit轻度升高。重新检测储存15年的干血斑样本发现多种指标异常，包括缬氨酸、Cit/Phe和Xle/Phe比值升高等。该患儿与其哥哥的临床症状相似，包括选择性蛋白厌恶、反复腹痛及转氨酶升高等。

研究人员利用高通量测序技术，针对与Cit升高相关的6个基因ASS1、SLC25A13、ASL、SLC7A7、PC和DLD，对上述研究对象进行了检测。结果显示，病例S1-S7均为瓜氨酸血症I型ASS1基因杂合变异携带者；病例S8检出精氨酰琥珀酸尿症ASL基因复合杂合变异，分别遗传自父母；病例S9检出赖氨酸尿蛋白不耐受症SLC7A7基因纯合变异；病例S10及其哥哥均检出二氢硫辛酰胺脱氢酶缺乏症（枫糖尿症III型）DLD基因纯合变异。基因变异检出详情如下图所示。即在本研究中纳入的10例Cit轻度升高的新生儿中，70%为ASS1基因携带者状态导致，而并非遗传代谢病患者。

基于上述10例研究对象的基因检测结果，研究人员对新生儿筛查中发现的Cit轻度升高（40-100 μmol/L）的情形提出了一套鉴别诊断路径，如下图所示。例如，当Cit轻度升高，同时伴有Cit/Phe比值、Ala轻度升高，且铁蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）显著升高时，需考虑赖氨酸尿蛋白不耐受症可能；当Cit轻度升高，同时伴有Cit/Phe、Cit/Gly、Cit/Xle、Cit/Val比值升高及Ala/Cit、Glu/Cit比值降低时，需考虑Citrin缺乏症可能。