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9月12日是预防出生缺陷日。据相关资料显示，我国出生缺陷总发生率约为5.6%，每年新增出生缺陷约90万例[1]！出生缺陷不仅影响儿童的生命健康和生活质量，而且关乎整个家庭的生活安定和美满幸福，影响整个国家出生人口素质和人力资源的健康存量。 什么是出生缺陷？ 出生缺陷是指婴儿出生前由遗传因素或环境因素引起发生的身体结构、 功能或代谢异常。目前研究发现，在缺陷儿当中，染色体异常所占的比重巨大，尤其是胎儿染色体非整数倍体疾病。其中又以13-三体综合征、18-三体综合征、21-三体综合征及性染色体数目异常这4种为主，据统计，这4种染色体数目异常占产前胎儿染色体异常的80%~95%[2]，参见图1.
图1 胎儿染色体非整倍体常见异常疾病发生率 产前筛查和诊断是避免新生儿缺陷的唯一手段 在实际临床应用过程中，结合孕妇不同怀孕周期，会开展一系列筛查工作。通常在孕早期和孕中期进行母血清筛查（唐筛），同时结合超声影像学，在对应阶段测量颈后透明层(nuchal translucency,NT)，筛查胎儿畸形等。
图2 产前检查相关医疗服务项目 由于上述常规筛查均存在一定的检出概率，所以当出现提示风险的指征时，过去通常需要进行侵入性产前诊断进行确诊。临床上诊断胎儿染色体异常的金标准是侵入性产前诊断，包括绒毛活检术、羊膜腔穿刺术及脐带血穿刺术，但侵入性产前诊断有导致胎儿丢失、感染等的风险[3]。因此孕妇可能无法或拒绝进行侵入性产前诊断，从而导致流产或胎儿出生畸形。
图3 绒毛活检术 无创产前基因检测技术的发展应用，降低了需要 侵入性产前诊断的概率，使大多数孕妇收益 NIPT技术是一项通过二代测序技术( next－generation sequencing，NGS) 分析母体血浆中的游离胎儿DNA 片段，判断胎儿是否存在遗传学变异的产前检测方法［4］。游离胎儿DNA( cell free fetal DNA，cff DNA)孕4周时出现于母体外周血中，浓度随着孕周增加而增加，11-13周可占血浆中总游离DNA的10%[5]。NITP就是通过采集孕妇外周血，从中提取游离DNA来实现胎儿的DNA检测。
图4 通过游离胎儿DNA实现检查 NIPT 作为一种筛查技术目前广泛应用于临床，相对于传统筛查技术的低检出率和高假阳性率，它具有高准确性、高敏感性以及高特异性的优势，Mata分析显示NIPT的T13、T18以及T21检出率分别为99.0%、98．2%、99.7%[5]。 当前临床应用NIPT的场景，主要是当常规的早期筛查或家族遗传因素等提示高风险指征时，建议孕妇先进行NIPT无创产前基因检测，视检测结果综合判断是否建议孕妇进行侵入性产前诊断确诊。 这一综合筛查和诊断组合方式显著减少了出生缺陷胎儿的出生、不必要的侵入性产前诊断以及由于侵入性产前诊断引起的流产。 随着技术的发展，NIPT 也开始被用于筛查其他的非整倍体和染色体微缺失微重复。 常规的NIPT实验流程 常见的NIPT检测技术实验流程包括：NIPT检测样本的采集、NIPT检测样本的接收和保存、NIPT检测样本DNA的提取和纯化、构建文库和纯化、制备Pooling文库和上机、测序、数据分析和处理、出具检测报告。
图5 临床服务流程 参考文献 [1]中国出生缺陷防治报告(2012)[R].北京：中华人民共和国卫生部，2012 [2] 刘春林, 陈培松, 何小洪, 等. 4723 例孕妇外周血无创 DNA 筛查在产前诊断中的应用[J]. 中国妇幼保健, 2020, 35(21): 4055-4059.] [3] Wu L, Wu Y, Zou S, et al. Eliciting women’s preference for prenatal testing in China: a discrete choice experiment[J]. BMC pregnancy and childbirth, 2020, 20(1): 1-8. [4] O'Leary P, Maxwell S, Murch A, et al. Prenatal screening for D own syndrome in A ustralia: costs and benefits of current and novel screening strategies[J]. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology, 2013, 53(5): 425-433. [5]Ashoor G, Syngelaki A, Poon L C Y, et al. Fetal fraction in maternal plasma cell‐free DNA at 11–13 weeks' gestation: relation to maternal and fetal characteristics[J]. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, 2013, 41(1): 26-32. [6] Gil M M, Accurti V, Santacruz B, et al. Analysis of cell‐free DNA in maternal blood in screening for aneuploidies: updated meta‐analysis[J]. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, 2017, 50(3): 302-314. 本文编辑：Peng |
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