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药物代谢酶和药物作用靶点基因检测项目(9)

笔者苏洛 2018-10-18 12:00 AM 1320人围观 技术

2.8 VKORC1多态性检测

维生素k氧化还原酶是抗凝药物华法林的作用靶点。维生素K环氧化物还原酶复合物1的编码基因VKORC1的遗传变异可通过影响VKORC1表达,从而影响华法林的敏感性。位于该基因启动子区(-1639 G>A)的单核苷酸突变rs9923231可影响VKORC1的表达,是导致华法林用药剂量个体差异的主要原因之一。与该位点AA基因型患者相比,-1639GAGG基因型患者平均华法林剂量分别增加52%(95 CI41~64%)和102%(95 CI85~118%)。VKORC1多态性对华法林剂量影响的比重因种族而异,-1639GAGG基因型对白种人华法林剂量的影响比对亚洲人的影响分别高10%和50%。总体上,VKORC1多态性在不同种族不同人群中可解释约27%华法林用药剂量的个体差异。VKORC1 -1639A等位基因在亚洲人、白种人和黑种人群中的等位基因频率分别为91.17%、38.79%和10.81%(根据千人数据库的结果:在亚洲人、白种人和黑种人群中的等位基因频率分别为92%40%7%),其频率分布的种族差异与华法林用药剂量差异间具有很好的相关性。VKORC多态性同时也影响华法林用药的临床后果。美国FDA2007年批准修改华法林的产品说明书,推荐在使用华法林前对VKORC1进行基因检测;2010年再次修改说明书,建议结合VKORC1CYP2C9基因型考虑华法林的初始用药剂量(表3[5]。临床上也可根据考虑了VKORC1CYP2C9基因型、年龄、身高、体重、种族、是否合用肝药酶诱导剂和是否合用胺碘酮等因素的剂量计算公式确定华法林初始用药剂量。


附表2.根据VKORC1CYP2C9联合基因型建议的华法林初始用药剂量(mg

VKORC1 -1639 G>A基因型

CYP2C9基因型

*1*1

*1*3

*3*3

GG

6-4

4-3

2.5-0.5

GA

5-3

3.5-2

2.5-0.5

AA

4-2

2.5-1.25

1.25-0.5

基于中国人群的华法林用药剂量计算公式:

华法林稳定剂量D (mg/day) = [1.432+0.338 × (VKORC1-1639AG) + 0.579 × (VKORC1 -1639GG) – 0.263× (CYP2C9*1*3) – 0.852× (CYP2C9*3*3)- 0.004 Age + 0.264 × BSA + 0.057 × AVR + 0.065 × Sex + 0.085 × Smoking habit +0.057 × Atrial fibrillation + 0.132× Aspirin -0.0592 × Amiodarone] 2

注解:VKORC1 -1639AG表示患者为-1639AG基因型时取值为1,为-1639AA-1639GG基因型取值为0VKORC1 -1639GG表示患者为-1639GG基因型时取值为1,为-1639AA-1639AG基因型取值为0CYP2C9*1*3表示患者为CYP2C9*1*3基因型是取值为1,为CYP2C9*1*1CYP2C9*3*3基因型是取值为0CYP2C9*3*3表示患者为CYP2C9*3*3基因型是取值为1,为CYP2C9*1*1CYP2C9*1*3基因型是取值为0Age表示年龄,取整岁;BSA表示体表面积,BSA= 0.0061×身高+0.0128×体重-0.1529AVR表示当患者置换了主动脉瓣膜时取1Sex表示当患者性别为男时取1,为女时取0Smoking habit表示有吸烟史时取值为1,不吸烟时取值为0Atrial fibrillation表示患者合并有房颤时取值为1,不合并有房颤患者取值为0Aspirin表示患者同时服用阿司匹林时取值为1,不服用时取值为0Amiodarone表示患者同时服用胺碘酮时取值为1,不服用时取值为0

来源: PrecisionMed
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