药物代谢酶和药物作用靶点基因检测项目(10）

3其他基因多态性的检测

3.1 dMMR检测

结直肠癌发病率在我国高居第3位，占癌症死因的第5位。80％的结直肠癌为散发性，不具有遗传性；20％的结肠癌伴有家族聚集性，最常见的为家族性腺瘤性息肉病和遗传性非息肉性结直肠癌（Lynch综合征）。遗传性非息肉性结直肠癌患者的预后比散发性结直肠癌患者好。染色体不稳定或微卫星不稳定（MSI）都可导致结直肠癌的发生，约15％的结直肠癌患者是由于dMMR错配修复蛋白缺失而导致MSI。dMMR是结直肠癌预后的独立预测因子，较pMMR患者具有更好的预后。5-FU联合左旋咪唑或甲酰四氢叶酸辅助治疗是III期结直肠癌或高风险II期结直肠癌患者的标准治疗方案。5-FU辅助治疗能显著提高pMMR患者的无病存活期，而dMMR患者不能从5-FU治疗中获益^[18]。因此，dMMR既可用来预测II 期和III期结肠癌患者预后，又可用来判断结直肠癌患者能否从5-FU化疗中获益。NCCN结直肠癌诊治指南2010年起推荐检测MMR，并建议dMMR者不接受含氟尿嘧啶的辅助化疗方案。

3.2 G6PD多态性检测

磷酸戊糖途径是部分细胞（如红细胞）赖以产生能量的代谢途径，同时参与NADPH水平的维持，而NADPH的含量可直接影响谷胱甘肽于细胞中的含量，后者可保护红细胞免受氧化反应的破坏。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）是磷酸戊糖代谢途径的限速酶。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症，又名G6PD缺乏症，是一种常见的X染色体连锁遗传性疾病。患者由于遗传基因的先天缺陷，无法正常分解葡萄糖，在应用部分药物如乙酰苯胺、呋喃旦叮、呋喃唑酮、呋喃西林、氯喹、伯氨喹啉、磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、拉布立酶、氨苯砜、阿司匹林、奎尼丁、奎宁、优降糖后可能出现急性溶血反应，出现黄疸、精神不佳，严重时出现呼吸急促、心脏衰竭甚至休克，严重威胁生命。

目前已在各种族人群中鉴定了G6PD的140多种突变类型，中国人群中至少鉴定出31种突变类型。1388G>A、1376G>T、1024C>T、1004C>T、871G>A和95A>G是中国人群最常见的突变类型，累计频率达86％。FDA已批准在氯喹、氨苯砜和拉布立酶药品标签中增加G6PD缺乏人群可能导致急性溶血的信息，拉布立酶甚至标上黑框警告^[5]。在应用氯喹、氨苯砜和拉布立酶之前，建议对G6PD突变进行检测，G6PD缺乏的患者禁用上述药物，以降低急性溶血的风险。

3.3 HLA-B等位基因检测

人类白细胞抗原（Human leukocyte antigens，HLA）是人类主要组织相容性复合体的表达产物，在免疫系统中主要负责细胞间的相互识别和诱导免疫反应，调节免疫应答。根据HLA分为三类：Ⅰ类分子为HLA-A、-B、-C系列抗原，广泛表达于各组织有核细胞表面；Ⅱ类分子为HLA-D/DR、-DP、DQ系列抗原，主要表达于B细胞和抗原提呈细胞，I类和II类抗原都与器官移植有关，其中Ⅱ类抗原更为重要；Ⅲ类分子为补体成分。近年来发现一些药物的严重不良反应与人类白细胞抗原基因多态性有关，如HLA-B*1502等位基因与卡马西平和苯妥英所致Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症（Stevens-Johnsonsyndrome/toxic epidermal necrolysis，SJS/TEN）相关，HLA-B*5801等位基因与别嘌呤醇所致SJS/TEN相关；HLA-B*5701等位基因与阿巴卡韦所致药物性肝损害相关^{[19, 20]}。美国FDA已批准在卡马西平药品说明书中增加汉族及东南亚裔人群在服用卡马西平前进行HLA-B*1502等位基因筛查的建议，HLA-B*1502阳性的个体应慎用卡马西平，以避免出现严重的皮肤毒性反应；建议应用阿巴卡韦前进行HLA-B*5701等位基因检测，以避免发生SJS/TEN^[5]。CPIC同时也已将HLA-B*1502作为预测卡马西平和苯妥英皮肤毒性的1A级药物基因组标记物，将HLA-B*5801作为预测别嘌呤醇皮肤毒性的1A级药物基因组标记物，将HLA-B*5701作为预测阿巴卡韦所致药物超敏反应的1A级药物基因组标记物^[1]。