妙龄女子贫血，“自身”解谜题

作者 | 潘智玲¹，谢冬梅²

单位 | 柳州市人民医院检验科：1.检验科；2.血液内科

点评 | 唐石伏（柳州市人民医院检验科主任 主任技师）

自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA）是由于机体免疫功能紊乱、产生自身抗体、导致红细胞破坏加速（溶血）超过骨髓代偿时发生的贫血^[1]。目前国内尚无AIHA流行病学的数据，国外资料显示AIHA 的年发病率为( 0.8-3.0 ) /10 万^［2-5］。

根据自身抗体与红细胞最适反应温度，AIHA可分为温抗体型（wAIHA，37℃，占60%～80%）、冷抗体型（cAIHA，20℃，占20%～30%）和温冷抗体混合型（mAIHA，约占5%）。依据病因明确与否，AIHA分为原发性和继发性。约50%的温抗体型AIHA为继发性。

依据红细胞自身抗体检测结果，分为自身抗体阳性型和自身抗体阴性型。自身抗体阴性型AIHA临床符合溶血性贫血，除外其他溶血性贫血而免疫抑制治疗有效。现报道1例经我院大会诊后诊断为结缔组织病系统性红斑狼疮继发自身免疫性溶血性贫血（重度）如下。

患者女性，22岁，因“乏力半月，加重2天”于2023年06月26日入院。

现病史：患者自述2023年6月初无明显诱因下出现乏力，伴发热，体温最高39℃，伴畏寒、寒战，晕厥1次，自行服用布洛芬退热后体温可降至正常，无头痛、口吐白沫、意识障碍，无胸闷、呼吸困难，无腹痛、腹胀、血尿、血便等不适，至柳州市某医院就诊，查血常规提示Hb约40g/L，予输血治疗后复查Hb升至80g/L（具体不详）。

2天前无明显诱因下出现乏力加重，伴发热，体温37.5℃，遂至我院急诊就诊，查血常规：白细胞计数10.51×10^9/L↑，血红蛋白浓度40g/L↓，血小板计数327×10^9/L↑。肝功能七项：总胆红素59.3umol/L↑，直接胆红素12.1umol/L↑，间接胆红素47.2umol/L↑，余正常。

心肌酶谱六项：乳酸脱氢酶847.7U/L↑，余正常。予头孢曲松抗感染、甲泼尼龙控制溶血等治疗。为进一步诊治，急诊拟“贫血查因：巨幼细胞贫血？”收住我院血液科。

既往史:输血及输血制品:有。曾在外院输血，具体不详。余无特殊。

月经及婚育史:14岁初潮，经期3-5天，月经周期28-30天，末次月经2023年06月18日，月经量正常，颜色正常，无血块，无痛经，白带正常。未婚未育。

家族史:未患有与患者类似疾病，家族中慢性病史:否认，家族中遗传病史:否认，家族中传染病史:否认。

体格检查:T:36.5℃，P:120次/分，R:20次/分,BP:109/63mmHg；神清，皮下未见出血点，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率：120次/分，心律齐，未闻及杂音，腹软，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。贫血貌。

入院后完善相关检查：

1.血常规：

结果提示白细胞稍增高，网织红细胞百分率及绝对值显著升高，血红蛋白降低达35g/L（重度贫血），考虑存在急性溶血。

2.生化检查：

肝功能九项：总胆红素42.3umol/L↑，直接胆红素13.5umol/L↑，间接胆红素28.8umol/L↑，天门冬氨酸氨基转移酶45U/L↑，余正常。乳酸脱氢酶932.0U/L↑，α羟基丁酸脱氢酶746.5U/L↑。血脂四项：胆固醇2.18mmol/L↓，甘油三酯1.83mmol/L↑，高密度脂蛋白胆固醇0.44mmol/L↓，低密度脂蛋白胆固醇1.25mmol/L↓。血清结合珠蛋白0.07g/L↓。血浆游离血红蛋白1074.00mg/L↑。血清碱性磷酸酶、肾功能四项、空腹血糖正常。结论：结合血常规、乳酸脱氢酶、血浆游离血红蛋白、间接胆红素符合溶血性贫血。进一步查找溶血性贫血的诱发因素。

3.查血红蛋白电泳，未见异常，查C-反应蛋白4.28/L，正常，EB病毒抗体检测阴性，巨细胞病毒抗体2项(IgG+IgM)：巨细胞病毒IgM抗体检测0.82AU/mL，巨细胞病毒IgG抗体检测84.80U/mL↑，提示患者既往感染巨细胞病毒，但现在体内没有活动性感染。输血前三项及乙肝抗原均为阴性。结合血常规显示大细胞性贫血，不支持地中海贫血合并感染诱发的急性溶血。进一步查找原因。

4.外周血涂片：

成熟红细胞大小不一，可见椭圆形、不规则形细胞，易见多染性红细胞。未见幼稚细胞及病态造血细胞。骨髓涂片：粒系增生减低，各阶段细胞比率减低，形态未见明显异常，嗜酸性粒细胞可见。红系增生旺盛，以中晚幼红细胞为主，可见双核、母子核、畸形核幼红细胞及H-J小体，成熟红细胞大小不一，易见多染性红细胞。

淋巴细胞占5.5%，比率减低，形态大致正常。其他系细胞未见明显异常，血小板未见明显异常。意见与建议：形态学考虑溶血性贫血骨髓象，请结合临床及其他相关检查综合判断。结论：红系改变多见溶血性贫血，不支持地中海贫血改变；贫血三项不低，不支持巨幼细胞性贫血，未见病态造血、未见异常增生的淋巴细胞，不支持骨髓增生异常综合征及淋巴瘤骨髓受累。

5. 骨髓活检：

粒红比例明显减小，均以中幼及以下阶段细胞为主，部分红系巨幼样变，巨核细胞不少，分叶核为主；网状纤维染色（MF-0级）；免疫组化：CD34、CD117个别（+），MPO粒细胞（+），CD3、CD20淋巴细胞（+），CD235a红系（+），CD61巨核细胞（+），CD68（散在+），请结合临床及其它检查协诊。结论：骨髓病理结果无淋巴瘤依据。

6. 抗核抗体谱测定[十二项]：

抗核抗体(ANA)测定阳性（≥1:320）↑，ANA核型分析 (核颗粒型)1:320↑，ANA核型分析 (核点型)1:320↑，抗SSA抗体检测阳性(++)↑，抗SSB抗体检测阳性(++)↑，余正常。补体C3 0.55g/L↓，补体C4 0.03g/L↓。

甲状腺功能[三项]：游离三碘甲状腺原氨酸1.88pmol/L↓，游离甲状腺素10.41, 促甲状腺激素:0.602。抗环瓜氨酸肽抗体测定<7.00U/mL。mL性粒细胞胞浆抗体二项（p-ANCA+ c-ANCA）测定、抗角蛋白抗体(IIF法)、抗核周因子（APF）、抗心磷脂抗体(IgG+ IgM +IgA)测定、抗β2糖蛋白1抗体(IgG+ IgM +IgA)测定阴性。

抗链球菌溶血素O测定(ASO)、类风湿因子(RF)测定、抗双链DNA定量测定(抗dsDNA)、抗髓过氧化物酶（IgG）抗体检测、抗蛋白酶3（IgG）抗体检测正常。血沉：101mm/h↑。结论：诊断自身免疫性溶血性贫血，诱发因素为结缔组织病。

7.我院输血科为患者多次配血，出现配血困难，最后确定患者RH血型：CCDee；抗人球蛋白试验：血型不规则抗体筛查（盐水法）弱阳性↑，血型不规则抗体筛查阳性↑，多特异抗球蛋白试验阳性（4+）↑，单特异性抗IgG阳性（4+）↑，单特异性抗C3d阳性（3+）↑。ABO血型鉴定B型，RhD(IgM)血型阳性。患者有院外输血史，但院外输血前同样存在配血困难。结论：抗人球蛋白试验阳性，支持自身免疫性溶血性贫血。

8.入院后体温恢复正常，复查CRP正常，肺CT未见明显感染灶，考虑入院前发热是由于结缔组织病引起的非感染性发热。

患者，女性，22岁，本次主要以“乏力半月，加重2天”入院。血常规提示Hb减低，为重度贫血，MCV升高，MCHC降低，网织红细胞百分率及绝对值显著升高，有急性溶血表现。

患者总胆红素、直接胆红素、间接胆红素均显著升高，血清结合珠蛋白降低、血浆游离血红蛋白升高，乳酸脱氢酶升高，进一步提示存在急性溶血性贫血。查血红蛋白电泳未见异常区带，入院后CRP正常，无明显感染灶，不支持地中海贫血合并感染诱发的急性溶血。

骨髓涂片提示粒系增生减低，各阶段细胞比率减低，形态未见明显异常，嗜酸性粒细胞可见。红系增生旺盛，以中晚幼红细胞为主，可见双核、母子核、畸形核幼红细胞及H-J小体，成熟红细胞大小不一，易见多染性红细胞。

红系改变多见溶血性贫血，不支持地中海贫血改变；维生素B12及叶酸监测结果正常，不支持巨幼细胞性贫血，其他系细胞未见明显异常，未见异常增生的淋巴细胞、未见病态造血，不支持骨髓增生异常综合征及淋巴瘤骨髓受累表现。骨髓活检及免疫组化均无淋巴瘤依据。

多自身抗体阳性（ANA、抗SSA抗体、抗SSB抗体），低补体，血沉升高，患者抗人球蛋白试验阳性，未有特殊用药史，诊断结缔组织病系统性红斑狼疮，继发自身免疫性溶血性贫血（重度。经咨询该患者的管床医生得知患者入院后予糖皮质激素控制溶血，碳酸氢钠碱化尿液，水化尿液，血浆置换治疗后输注去白悬浮红细胞后，其血红蛋白逐渐升高，治疗有效。

①血红蛋白水平达贫血标准；②血结合珠蛋白降低（＜250mg/L）、血总胆红素升高（≥17.1μmol/L，以非结合胆红素升高为主）、血乳酸脱氢酶升高且网织红细胞百分比＞4％或绝对值＞120×109/L；③检测到红细胞自身抗体。

1.红细胞自身抗体检查。

（1）直接抗人球蛋白试验（direct antiglobulin test，DAT）检测被覆红细胞膜自身抗体。温抗体自身抗体与红细胞最佳结合温度为37 ℃，冷抗体自身抗体与红细胞最佳结合温度为0～5 ℃。

（2）间接抗人球蛋白试验（indirect antiglobulin test，IAT）检测血清中的游离温抗体。

（3）冷凝集素试验检测血清中冷凝集素。冷凝集素是IgM型冷抗体，与红细胞最佳结合温度为0～5 ℃。冷凝集素效价>1：32时即可以诊断 CAS。CAS的 DAT 结果为补体C3阳性。

（4）冷热溶血试验检测冷热双相溶血素（D-L抗体）。D-L抗体是 IgG型冷热溶血素，在 0～4 ℃时与红细胞结合，并吸附补体，但并不溶血；在30～37 ℃发生溶血。PCH的冷热溶血试验阳性，DAT结果为补体 C3阳性。

2.病因学检查。

无基础疾病者诊断为原发性AIHA，有基础疾病则为继发性AIHA。

免疫荧光ANA是SLE的筛选检查。对SLE的诊断敏感度为95%，特异度相对较低为65%。除SLE外，其他结缔组织病的血清中亦常存在ANA，部分慢性感染亦可出现低滴度ANA。抗ENA抗体包括一系列针对细胞核中抗原成分的自身抗体。抗Sm抗体见于10%~30%的SLE患者，对SLE诊断具有高度特异性；抗Ro/SSA抗体和抗La/SSB抗体是干燥综合征的特征型抗体，亦可见于SLE患者，通常与亚急性皮肤红斑狼疮、新生儿狼疮及胎儿心脏传导阻滞相关。抗双链DNA抗体见于60%~80%的SLE患者，对SLE诊断的特异度为95%，敏感度为70%。

系统性红斑狼疮（SLE）是以自身免疫性炎症为突出表现的典型的弥漫性结缔组织病，发病机制复杂，目前尚未完全阐明。SLE的主要临床特征包括：血清中出现以抗核抗体（ANA）为代表的多种自身抗体及多器官和系统受累。SLE好发于育龄期女性，女性发病年龄多为15~40岁，女：男约为7~9∶1。

患者通常表现为红细胞沉降率升高。血液系统受累的患者可表现为白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少和贫血等；血白蛋白水平下降、肌酐升高、尿常规异常等提示SLE肾脏受累。此外，免疫复合物激活经典补体途径导致相关补体成分消耗，补体C3、补体C4和总补体活性（CH50）下降。然而，低补体血症并非SLE的特异性表现，任何有免疫复合物参与发病的疾病均可有低补体血症。

SLE的诊断要点：SLE是一种多系统受累、高度异质性的自身免疫病，故应对患者进行全面的病史采集、体检和实验室检查的评估，诊断要素包括：多系统受累的临床表现和免疫学异常（特别是ANA阳性）。

有两个以上系统受累合并自身免疫证据（如自身抗体阳性、补体降低等）的年轻女性，需高度警惕SLE。有典型皮肤表现的SLE不易漏诊，但早期不典型的SLE可表现为抗炎退热治疗无效的反复发热；反复发作的非致畸性多关节痛和多关节炎；持续性或反复发作的胸膜炎、心包炎；不能用其他原因解释的皮疹、网状青斑、雷诺现象；肾脏疾病或持续不明原因的蛋白尿；血小板减少性紫癜或溶血性贫血；不明原因的肝炎；反复自然流产或深静脉血栓形成或非高危人群出现卒中发作等。

该患者女性，20岁抗核抗体(ANA)测定阳性（≥1:320）↑，ANA核型分析(核颗粒型)1:320↑，ANA核型分析(核点型)1:320↑，抗SSA抗体检测阳性(++)↑，抗SSB抗体检测阳性(++)↑，低补体，抗人球蛋白试验阳性，红细胞沉降率升高、重度贫血，可诊断结缔组织病系统性红斑狼疮继发自身免疫性溶血性贫血（重度）。

患者抗核抗体(ANA)测定阳性（≥1:320）↑，ANA核型分析(核颗粒型)1:320↑，ANA核型分析(核点型)1:320↑，抗SSA抗体检测阳性(++)↑，抗SSB抗体检测阳性(++)↑。考虑患者处在系统性红斑狼疮前期，我院新开展了抗核抗体谱检测及抗双链DNA定量测定，可以定期复查抗核抗体谱，追踪抗Sm抗体，定量检测抗双链DNA抗体变化情况，以便追踪患者疾病进展情况。

患者抗人球蛋白试验(Coombs试验)试验阳性，出现配血困难，最后经过输血科同事的精确检测，为患者确定RH血型为：CCDee，嘱患者家属牢记其血型特点，以后严格按照该血型特点输血，避免出现输血不良事件。尽量避免或减少输血。

唐石伏主任：

潘智玲、谢冬梅两位老师的病例报告写得非常好，也很全面，不仅对自身免疫性溶血性贫血诊断标准、特异性检查进行了详细的描述，也对继发性自身免疫性溶血性贫血的常见病因做了说明，对系统性红斑狼疮及其诊断要点进行了重要阐述，为提高检验人员对结缔组织病系统性红斑狼疮继发自身免疫性溶血性贫血的认识及其诊断与鉴别诊断提供了较大的帮助，让检验人员认识到每个岗位的重要性，每个检查项目都至关重要，与临床密切相关，检验与临床是互相促进的、互相联系的学科。

参考文献

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［2］Klein NP, Ray P, Carpenter D, et al. Rates of autoimmune diseases in Kaiser Permanente for use in vaccine adverse event safety studies［J］. Vaccine, 2010, 28（4）:1062- 1068. DOI: 10.1016/j. vaccine.2009.10.115.

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