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前 言 临床上将血液中异常物质在血管壁沉积，造成血管闭塞或发生狭窄而导致的一类疾病称为血栓性疾病[1]。心脏血栓性疾病是动脉或静脉管壁炎症和增生性反应导致的血栓形成或斑块破裂基础上的血栓形成和再栓塞。随着血栓与凝血纤溶标志物研究不断深入，其在血栓性疾病的诊断中发挥重要的作用，如凝血酶-抗凝血酶复合物（thrombin-antithrombin complex，TAT）、纤溶酶-α2纤溶酶复合物（plasmin-α2 plasmin inhibitor complex，PIC）、组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活物抑制剂-1复合物（tissue plasminogen activator plasminogen activator inhibitor-1 complex，t-PAIC）、血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）等，对血栓性疾病的诊断具有重要的指导作用[2]。本文主要对血栓新四项在冠心病、急性心肌梗死、脑卒中患者中的临床研究进展做一简单介绍。
TM是血管内皮细胞表面的凝血酶受体，可结合凝血酶并抑制凝血酶的活性，同时促进蛋白C活化，抑制凝血因子Ⅴ、Ⅷ活性及纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）。血浆TM正常值范围为3.8～13.3TU/ml。血管内皮损伤时，TM释放入血导致血浆TM水平明显升高，是血管内皮损伤的敏感指标。凝血酶活化后可与抗凝血酶结合形成TAT。TAT的血浆正常值<4ng/ml，TAT升高表明凝血酶生成增多，灵敏度较高。PIC是纤溶酶活化后与α2-抗纤溶酶结合形成的复合物，是直接反映纤溶系统激活程度的生物标志物，其升高理论上早于D-二聚体及FDP，是目前监测纤溶酶活性最敏感的指标。PIC血浆正常值<0.8μg/ml。血浆PIC水平显著升高提示纤溶亢进。t-PAIC是血管内皮细胞损伤时，释放t-PA与PAI-1共同入血形成的复合物。t-PAIC的正常值因性别而有所不同，男性血浆正常值<17ng/ml，女性<10.5ng/ml，是内皮损伤及纤溶系统激活的产物。 01 冠心病 Coronary Heart Disease，CHD 冠心病是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病。
Benjamin等[3]对95例CHD患者进行研究，发现CHD组TAT和同型半胱氨酸高于非CHD组，且CHD组中，TAT水平与CHD严重程度相关。三血管冠状动脉阻塞TAT水平42.77±31.81ng/ml，双血管阻塞TAT水平36.17±24.48ng/ml（P=0.002）。胡慧霞等[4]对166例CHD患者进行研究，将其是否合并2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）分为两组，与健康对照组比较，发现各组TM、TAT、PIC和t-PAIC水平差异均有统计学意义,且均呈健康对照组＜CHD组＜CHD+T2DM组趋势，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。黄丽红等[5]研究发现，随着CHD病情进展TM浓度呈增高趋势，这也与其他国内外报道[6]相符，说明TM浓度不但与CHD发生有关，而且与CHD的进展及并发症的发生相关，这可能因为TM浓度高反映冠状动脉损伤重，内皮细胞损伤范围大，即提示TM水平是反映CHD患者内皮损伤的良好指标，也是评价冠状动脉硬化狭窄程度的指标[7]，其浓度可反映CHD的病变严重程度及冠脉病变范围，对CHD患者的预后有一定的指导意义。 以上研究表明，CHD患者血栓新四项水平与健康人相比均有差异，且TM、TAT水平与CHD病情进展及严重程度相关。 02 急性心肌梗死 Acute Myocardial Infarction，AMI 急性心肌梗死是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死。中国近年来呈明显上升趋势，每年新发至少50万，现患至少200万。
吴方等[8]研究发现，TAT变化较心肌肌钙蛋白T和肌酸激酶同工酶、肌红蛋白等更为敏感。高TAT的AMI患者可能有心肌大片的坏死，因此，TAT水平有助于AMI早期诊断及预后判断。沈培辰等[9]研究发现AMI患者组TAT水平明显高于正常对照组（P<0.01)，且对溶栓前、治疗后6h、12h的TAT浓度进行比较发现，溶栓6hTAT的浓度与溶栓前比有所升高，而在溶栓12h后下降。另外Giannitsis等[10]研究发现，凝血酶在AMI 发作时上升，溶栓后更高，这种升高可能是15%~25% AMI患者溶栓后发生再闭塞的重要原因，提示TAT可预测AMI患者溶栓治疗结果。吕永楠等[11]评价四种血栓新四项对AMI的诊断效能（表1），结果显示t-PAIC和PIC对AMI具有较高诊断价值，提示t-PAIC作为纤溶激活因子，PIC作为纤溶酶活化因子，均具有较好的血栓形成诊断价值。AMI患者再发血栓风险存在，心肌标志物在短时间内难以评估二次血栓风险，但t-PAIC和PIC水平动态改变有助于临床短时间内评估二次血栓形成的风险。
Shantsila等[12]进行前瞻性研究发现，AMI组与健康对照组、稳定型CHD组相比t-PAIC显著升高，但在发病30 d后，AMI组和稳定型CHD组之间差异并不显著，这反映了t-PAIC有作为AMI早期诊断分子标志物的价值。Blann等[13]对54例AMI幸存者追踪调查49个月，24例患者出现症状，有终点TM水平65±24ng/ml，无终点TM水平49±19ng/ml，P=0.009。TM升高是缺血性心脏病患者发生动脉粥样硬化进展的新型标志物。 以上研究表明，血栓新四项水平变化可作为判断AMI患者早期血栓风险的有效手段，对胸痛患者进行血栓新四项筛查，可辅助AMI进行快速诊断，具有临床应用价值。 03 脑卒中 Coronary D 脑卒中是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，具有发病率高、死亡率高和致残率高的特点，包括缺血性和出血性卒中。缺血性卒中的发病率高于出血性卒中，占脑卒中总数的60%～70%。
袁磊等[14]研究显示，386例急性缺血性脑卒中患者中，263例被检测到PIC水平上升，PIC上升患者脑血栓复发率高于正常患者，且神经功能障碍更严重，经Logistic多因素回归分析，PIC水平增加有显著意义，表明PIC水平增加，可作为诊断急性脑梗死患者脑血栓复发的危险因素。Ono等[15]研究结果显示，脑卒中患者TAT水平明显高于健康对照组，在危险因素如糖尿病、高脂血症、高尿酸血症、肥胖、高血压、大量吸烟和心房颤动、年龄、急性血管内源性反应和血管造影闭塞等四种因素中，年龄因素对TAT水平影响最大，高龄组（>75岁）患者TAT水平明显高于中青年组，而在危险因素、急性血管内源性反应和血管造影上闭塞的可见性等相关因素中并没有发现显著差异。Kataoka等[16]研究结果显示，急性期心源性脑卒中患者、动脉粥样硬化性梗死患者、腔隙性梗死患者的血浆PIC水平明显高于对照组，表明在脑卒中急性期存在纤溶系统的活化，而Uchiyama等[17]研究发现在心源性梗死患者急性期存在PIC水平升高，但动脉粥样硬化性梗死患者、腔隙性梗死患者与对照组患者未见PIC水平升高，考虑与心源性栓子的快速形成及降解，体内纤溶系统快速激活有关，提示PIC水平在区分脑卒中亚型方面具有一定的作用，在心源性栓塞性脑卒中患者中，往往具有更高水平的PIC。 以上研究表明，脑卒中患者检测血栓新四项，可对脑卒中的亚型、严重程度、预后等方面的早期诊断具有极为重要的临床意义，从而对急性期关键性的临床治疗提供极大帮助，降低脑卒中致残率及致死率，改善预后。 综上所述，冠心病、急性心肌梗死、脑卒中患者存在血栓新四项的改变，可联合多项相关凝血指标以及影像学等方法进行综合判断，对疾病的分型、严重程度、预后等方面具有重要的临床意义。
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