体外诊断试剂临床试验质量控制

导读：为不断提高临床试验的质量控制水平，笔者结合实际工作中的经验，归纳、总结了体外诊断试剂临床试验质量控制的关键点，提出了以试验要素为关键点、以点带面的质控方法，可有效控制试验全过程的质量。对加强质量控制管理，提高临床试验质量提供了参考。

近年来，随着生物医药科技突飞猛进的发展，新技术、新方法被大量应用，体外诊断试剂同现代检验医学一起发展壮大起来。体外诊断试剂是临床疾病预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察和健康状态评价的重要手段，是临床医学研究的重要基础，现代检验医学重要的组成部分。体外诊断试剂应用于临床、指导临床治疗的有效性、安全性是通过研发的最后环节——临床试验来确证的，试验的数据和结果是药监部门进行审批注册的重要依据。当前，我国的药物临床试验质量管理越来越规范，监控越来越严格，按医疗器械管理的体外诊断试剂临床试验的质量控制对规范其试验的过程，提高试验质量，获得准确、真实、可靠的临床数据非常重要。

在我国，体外诊断试剂按医疗器械进行管理，但其自身的特殊性也是十分明显，其临床试验与其他医疗器械、药物临床试验有着较多的差异。结合国家食品药品监督管理总局发布的2016年第98号通告附件1《体外诊断试剂临床试验现场检查要点》和我们实际工作经验，对体外诊断试剂临床试验中质量控制的关键点进行探讨。

体外诊断试剂临床试验质控内容涉及资质类文件、批准类文件、操作类文件以及原始记录资料等方面，我们在质控中重点以生物样本、检测试剂、检测仪器这三大试验要素为切入点，以点带面进行质量控制。

生物样本《体外诊断试剂临床试验现场检查要点》中要求生物样本来源、编号、保存、使用、留存、销毁的各环节均要有原始记录，并可追溯各环节记录的完整性和原始性。我们在实际工作中，按照试验方案的规定，重点从样本的这几方面进行质量控制。

1 样本来源  按照方案所明确的样本纳入及排除的准则，要求在实验室信息系统（LIS）中要留有筛选入组样本的相应指标检测结果，可以与后续的试验试剂或参比试剂的检测结果进行比对佐证。通过记录样本来源的样本鉴认代码表或筛选入选表，可在LIS或医院信息系统（HIS）中溯源到受试者的姓名、住院号/门诊就诊号、身份证号、联系地址和联系方式、诊断等关联记录。

2 样本类型及预处理  样本的类型要与方案中规定测定的样本类型一致，需要预处理的样本做好预处理并记录。采集样本推荐使用新鲜样本，如果使用样本为经过一段时间的贮存时，就要注明贮存条件和时间，在试验结束进行数据分析时，应对使用非新鲜样本可能对检测结果的影响做出相应说明。

3 样本的筛选、入组  应明确样本纳入及排除的准则，对方案规定的可能干扰检测结果有明显作用的样本，如尽量避免使用脂血、溶血等样本（若为分析干扰因素时则可除外）。

4 样本测定结果  测定样本得到的结果，要注意样本中测定结果的分布，使样本量及其分布要遵循统计学和相关指导原则的要求。对于定量测试产品，样本中所含的待测物浓度原则上需覆盖试验检测系统范围并均匀，而且要包含医学决定水平，要求测量结果在参考区间以外的样本数比例应不低于所测试验总量的30%。对于定性测试的产品，所收集的样本要包含一定数量的阳性、阴性和接近临界值样本，其中阳性样本所占所测总样本量的比例应不低于30%。

5 其他  样本的保存、使用、留存、销毁等方面要有相关记录。对于现有的体外诊断试剂报批时提交的临床试验总结报告要求附有的检测结果，其内容中多包涵“病历号”、“性别”、“科室”、“诊断结果”等内容，组合后已经涉及到了受试者隐私的保护，建议内容仅包含样本编号（或者为LIS中贮存的原样本的检验编码，作为能够与受试者的源文件相关联的唯一的、独特的识别编码）与检验结果即可。

检测试剂  包括所考核的试验试剂和选择用于比对的对照试剂，涉及试剂的来源、运输、接收、保存、使用、回收几方面的管理。

检测试剂来源方面需要核查的文件包括检验报告书和说明书，对照试剂还需要注册证明性文件、购入发票、进口试剂的通关证明等。

检测试剂的运输、储存符合其储存条件要求，若为冷链运输，要求留存全程温度记录，其温度计最好可以提供全程点断式记录，具有打印备案功能，能导出数据且不能改动，并留存试剂所使用的温湿度记录仪的说明书、出厂检验合格证明、校准证书等资料。

检测试剂使用、保存时注意是否在有效期内，记录所用试剂的批号、数量，试验结束时逐一核对做好回收并记录。

检测仪器  检测仪器及校准品均应已取得医疗器械注册证，若为试验试剂所配套的检测仪器、校准品应已取得医疗器械注册证或与检查试剂同步注册，且进度基本一致。

在临床试验开始前，负责临床试验的检测人员应有足够的时间熟悉、掌握检测系统的试剂、质控及仪器操作程序等各环节，熟悉评价方案并进行预试验。试验试剂系统和比对检测系统都应建立适当的质控程序，应保证检测结果的可靠性，从而最大限度地控制试验误差。

试验所用的实验室应保证所用检测系统的完整性和有效性。整个检测系统的准确性、精密度、线性范围等主要分析性能指标应满足临床要求。

试验选择的比对试剂所对应的检测系统应与试验试剂的方法学原理相同（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等）或相似，其方法学分析性能应优于或近似于试验产品。

在整个试验过程中，每日试验时间应根据被测物在样本中的稳定性及试验时间长短决定，从而决定每日的试验样本量，其原则为试验时间不得长于被测物在样本中的稳定时间。在检测每批样本时，应尽可能在试验检测系统及比对检测系统同时进行检测，并保证同一样本在规定时间内完成比对试验。原则上，每种方法对每个样本单次测试即可。

临床试验中所使用关键仪器设备均要有专人管理，具有仪器设备维护记录及定期校验报告。仪器设备要有与临床试验吻合的使用记录。

体外诊断试验中所用的检测仪器多为与相应检测试剂盒配套使用的仪器，检测结果的留存溯源方面较为困难，本院要求对每个检测结果拍照并留存照片，同时数据上传到LIS，做到每个数据均有源可溯。

不断地探索提高临床试验质量控制的方法和水平，是提高临床试验质量的重要途径。当前，国家食品药品监督管理总局对临床试验提出“四个最严”的要求，国家食品药品监督管理总局第25号文件《医疗器械临床试验质量管理规范》、第98号文件《医疗器械（体外诊断试剂）临床试验现场检查要点》的颁布，按医疗器械管理的体外诊断试剂的管理越来越严格，这也对体外诊断试剂临床试验质量管理提出了更高的要求。经过长期实践与摸索，我们在体外诊断试剂临床试验质量管理中，通过以生物样本、检测试剂、检测仪器三大试验要素为重点、以点带面的质量控制，可以基本涵盖体外诊断试剂临床试验全过程的关键环节，使临床试验全过程得到有效控制，为促进临床试验过程科学、规范，保证临床试验数据结果准确、真实、可靠、可追溯提供保障。

作者：刘红淼(河北医科大学第一医院药学部)，李艳玲(石药集团中奇制药技术石家庄有限公司)

选自：中国新药与临床杂志 2018年02月 第37卷 第02期 87-89