感染相关生物标志物临床意义解读专家共识（三）

《儿童呼吸在线》主编申昆玲

中国医药教育协会感染疾病专业委员会

通信作者：刘又宁

中华结核和呼吸杂志２０１７年４月第４０卷第４期

三、可能有临床应用价值的细菌感染生物标志物

近年来，国内外关于一些新的特异性标志物对细菌感染或脓毒症早期诊断价值的研究日益增多，如可溶性髓系细胞表达触发受体-１（ＴＲＥＭ-１）、肾上腺髓质素（ＡＤＭ）、可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（ｓｕＰＡＲ）、ｓＣＤ１４ 亚型（Ｐｒｅｓｅｐｓｉｎ）和脂多糖结合蛋白（ＬＢＰ）等被认为是较有价值的脓毒症早期诊断和预后判断的标志物，将来有可能应用到临床。

１、ＴＲＥＭ-１：ＴＲＥＭ-１ 是与感染相关的免疫球蛋白超家族受体成员之一，ｓＴＲＥＭ-１ 是其可溶性形式。ｓＴＲＥＭ-１ 在急性炎症反应时在中性粒细胞及单核／巨噬细胞表面表达，释放于血液或体液，出现早，半衰期较短。其增高可见于细菌性脑膜炎、细菌性胸腔积液、慢阻肺合并感染和脓毒血症等患者；而在非感染性炎症疾病中很少或者不表达，提示其可作为诊断细菌感染的较特异的指标。

Ｇｉｂｏｔ 等发现，通过测定支气管肺泡灌洗液（ＢＡＬＦ）中ｓＴＥＲＭ-１ 水平鉴别诊断细菌或真菌性肺炎的敏感度达９８％，特异度为９０％，是最强的独立预测因子之一； 另一项研究结果表明， 血浆中ｓＴＲＥＭ-１ 诊断ＩＣＵ 患者细菌感染的敏感度达９６％，特异度为８９％，阳性似然比为８.６（９５％CI 为３.８ ～２１.５），阴性似然比为０.２１ （９５％ CI 为０.０１ ～０.２０）。Ｊｉｙｏｎｇ 等对１９６６—２００８ 年中７３ 项研究的荟萃分析结果表明，ｓＴＲＥＭ-１ 诊断细菌感染总体的敏感度为８２％，特异度为８６％，阳性似然比为５.６６（９５％CI 为３.４１ ～９.３８），阴性似然比为０.２１（９５％CI 为０.１２ ～０.４０）， 诊断优势比达２６.３５（９５％CI 为１０.３２ ～６７.２８）。但ｓＴＲＥＭ-１ 对细菌性泌尿系统感染诊断的敏感度仅为１８％，可能在于尿液形成过程中被稀释并清除导致浓度减低，因此不适于泌尿系统感染的筛查性诊断。此外，感染患者ｓＴＲＥＭ-１ 升高与疾病严重程度和预后相关，Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｕ 等发现感染性休克患者血清ｓＴＲＥＭ-１水平显著高于无休克的脓毒症患者（P ＝０.００２），若以＞７５０ ｎｇ／Ｌ 作为临界浓度，感染性休克的风险比值比达４.５３。最近的荟萃分析结果提示，感染患者中ｓＴＲＥＭ-１ 水平升高者的病死率是未增高者的２.５４倍。另有研究结果显示，ｓＴＲＥＭ-１ 在脓胸、肺炎性胸腔积液患者胸腔积液中的表达水平显著高于结核性胸腔积液、恶性胸腔积液及漏出性胸腔积液。

虽然许多研究结果证实ｓＴＲＥＭ-１ 与感染特异相关，但也有研究认为它作为感染严重程度的特异性标志物仍存在争议。Ｂｏｐｐ 等认为在感染早期阶段的脓毒症、严重脓毒症及感染性休克三组患者中，血浆ｓＴＲＥＭ-１ 水平差异并无统计学意义，且在生存组与死亡组之间亦无差异。Ｐｈｕａ 等也报道ｓＴＲＥＭ-１ 对诊断脓毒性休克无帮助。Ａｎａｎｄ 等发现ＢＡＬＦ 中ｓＴＲＥＭ-ｌ 升高对诊断呼吸机相关肺炎（ＶＡＰ）价值不大。近年来又有研究结果显示，在非感染性炎症如急性胰腺炎、慢阻肺、心脏骤停心肺复苏术后、心脏及腹部的外科手术、早期烧伤、类风湿性关节炎及炎症性肠病等患者中ｓＴＲＥＭ-１ 水平也会增高。

总之，ｓＴＲＥＭ-１ 在感染的诊断、预后判断及治疗指导方面可能具有潜在的重要价值，但仍待更进一步的研究来验证。

２、肾上腺髓质素前体（ｐｒｏ-ＡＤＭ）：肾上腺髓质素（ＡＤＭ）是一种新的舒血管活性多肽，主要来源于血管内皮细胞和平滑肌细胞，具有抗感染和炎症调节的作用。但ＡＤＭ 本身生成后迅速从循环中清除，因此检测困难。ＡＤＭ 起源于一个较大的前体肽，该前体肽经剪切后形成多个具有不同生物活性的片段，称为ＡＤＭ 前体中段（ｐｒｏ-ＡＤＭ），其在血液循环中较ＡＤＭ 稳定，可直接反映迅速减弱的ＡＤＭ活性肽水平。Ｃｈｒｉｓｔ-Ｃｒａｉｎ 等报道ｐｒｏ-ＡＤＭ 可作为脓毒症的预测标志物，危重患者从无感染发展到脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克，体内ｐｒｏ-ＡＭＤ 会逐渐升高；以３.９ μｇ／Ｌ 作为临界值，其诊断脓毒症的敏感度为８３.３％，特异度为８７.８％，诊断准确性优于ＣＲＰ 和ＰＣＴ。最近一项关于恶性血液病发热患者的研究报道，与ＰＣＴ 相比，ｐｒｏ-ＡＤＭ 在局部细菌感染患者中也明显增高，通过测定ｐｒｏ-ＡＤＭ 水平可预测局部细菌感染和区分全身炎症反应综合征（ＳＩＲＳ）中的脓毒症患者。此外，ｐｒｏ-ＡＤＭ 也可作为重症感染患者风险评估和预后的有效标志物之一，脓毒症死亡组患者的ｐｒｏ-ＡＤＭ 水平显著高于生存组，其用来预测脓毒症不良预后的受试者工作曲线（ＲＯＣ曲线）下面积为０.８１，与急性生理与慢性健康评分（ ＡＰＡＣＨ）Ⅱ和简化急性生理学评分（ＳＡＰＳ）Ⅱ结果类似。Ｂｅｌｌｏ 等发现，ＣＡＰ 患者体内ｐｒｏ-ＡＤＭ 水平与ＰＳＩ 评分和ＣＵＲＢ-６５ 评分呈正相关，是预测ＣＡＰ 患者预后的有效指标。

３、ｓｕＰＡＲ：ｓｕＰＡＲ 是尿激酶型纤溶酶原激活物受体（ｕＰＡＲ）的可溶形式。生理条件下，ｕＰＡＲ 主要在中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞及平滑肌细胞等中表达，在细胞活化、迁移、黏附及渗出中起重要作用。当炎症刺激时，ｓｕＰＡＲ 可从细胞表面裂解释放到体液中，血浆、尿液、脑脊液、ＢＡＬＦ、腹水及胸腔积液中均可检测到。近年来大量的研究结果显示，ｓｕＰＡＲ 作为一种新型标志物，其水平高低与多种疾病的病理过程及预后评估密切相关，如某些肿瘤、感染性疾病、亚临床器官损害及某些慢性疾病等。

目前已有多项研究结果提示，ｓｕＰＡＲ 作为一种新型的炎症标志物，对脓毒症的早期诊断、预后评估、严重程度分级以及指导治疗等方面具有一定的价值。Ｋｏｃｈ 等 发现，脓毒症患者血清ｓｕＰＡＲ 水平显著高于非脓毒症患者，但血清ｓｕＰＡＲ 诊断脓毒症的ＲＯＣ 曲线下面积为０.６２，低于ＰＣＴ 的０.８６ 和ＣＲＰ 的０.７８，提示ｓｕＰＡＲ 在脓毒症中的诊断价值并不优于ＰＣＴ 和ＣＲＰ。Ｓａｖｖａ 等在研究ＶＡＰ 合并脓毒症患者时发现，病情严重程度与血浆中ｓｕＰＡＲ浓度呈正相关，当ｓｕＰＡＲ 的截断值为１０.５ μｇ／Ｌ时，区分脓毒症严重程度的特异度和阳性预测值分别为８０.０％ 和７７.６％， 高于ＰＣＴ （７２.１％） 和ＡＰＡＣＨＥⅡ评分（７３.３％）；区分不同严重程度脓毒症时ｓｕＰＡＲ 的ＲＯＣ 曲线下面积为０.７５８，同样高于ＰＣＴ 的０.６５２，表明作为评估脓毒症严重程度的指标有一定优越性。在预测脓毒症患者预后时，血浆中ｓｕＰＡＲ 浓度越高，脓毒症患者出现不良预后的风险越大。Ｈｕｔｔｕｎｅｎ 等发现，当ｓｕＰＡＲ 的截断值为１１ μｇ／Ｌ 时，其预测脓毒症患者不良预后的准确性较高，ＲＯＣ 曲线下面积为０.８４，近似、甚至优于序贯器官衰竭估计评分（ ＳＯＦＡ）。Ｂａｃｋｅｓ 等对ｓｕＰＡＲ 在全身感染或炎症患者中的应用价值进行系统评价后发现，ｓｕＰＡＲ 水平对于危重脓毒症、ＳＩＲＳ 以及菌血症患者的诊断价值并不高，但其预测病情严重程度、器官功能障碍及病死率等的价值确实优于传统生物标志物（包括ＣＲＰ 及ＰＣＴ等）。

总之，ｓｕＰＡＲ 作为单一生物标志物，在感染性疾病的诊断，尤其是脓毒症诊断中的价值并不优于其他传统的指标，但其对疾病预后的预测价值是明确的 。随着越来越多相关研究的深入开展，ｓｕＰＡＲ作为一个可以用来辅助诊断，特别是预测脓毒症患者预后的新型标志物，可能拥有广阔的临床应用价值。

４、ｓＣＤ１４ 亚型：ＣＤ１４ 是脂多糖-脂多糖结合蛋白复合体的受体，可将内毒素信号下传，逐渐激活下游一系列酪氨酸蛋白激酶和丝裂原活化蛋白激酶，最后诱导多种细胞因子， 如ＴＮＦ-α、γ-干扰素、ＩＬ-１β、ＩＬ-８ 和ＩＬ-６ 等的释放。ＣＤ１４ 分为膜结合性（ｍＣＤ１４）和可溶性（ｓＣＤ１４）两种形式，前者主要表达在单核和巨噬细胞表面，对脂多糖有高亲和力；后者分布于血浆中，由ｍＣＤ１４ 脱落或细胞分泌产生，最近因发现ｓＣＤ１４ 亚型与脓毒症相关，故命名为Ｐｒｅｓｅｐｓｉｎ。研究结果表明，感染患者血中Ｐｒｅｓｅｐｓｉｎ 的浓度显著高于非感染患者，重度脓毒症患者显著高于普通脓毒症患者。最近的荟萃分析结果表明，Ｐｒｅｓｅ