感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识（中）

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）母婴传播(mother-to-child transmission，MTCT)是导致慢性HBV感染的主要原因，即HBV阳性孕妇在妊娠期或分娩过程中将HBV传染给新生儿。如果对HBV阳性母亲所生新生儿不采取任何免疫预防措施，约70%～90%的新生儿会感染HBV，而新生儿一旦感染，90%以上会发展为慢性HBV感染。 

自1992年我国开始将乙肝疫苗(hepatitis B vaccine, HepB)纳入免疫规划管理，特别是自2002年HepB免费和2005年新生儿HepB接种完全免费以来，我国儿童和一般人群HBV感染率明显下降。2014年全国血清流行病学调查显示，0～4岁、5～14岁和15～29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%，与2006年相比明显降低，但育龄女性的感染率仍然在6%-8%。因此，我国自2010年开始，对HBsAg阳性母亲所生新生儿采用乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin HBIG）和HepB的联合免疫策略，进一步降低了HBV母婴传播率。但HBsAg阳性孕妇所生新生儿联合免疫后仍有5%～10%感染HBV。如果孕妇HBV DNA>2×10⁶ IU/ml，母婴传播率可以高达20%以上，而在HBV阳性孕妇中,高病毒载量的可达14.8%～54.8左右。

慢性HBV感染者可无任何临床症状，丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）正常，容易被忽视。加之既往对HBV感染途径认识不足，导致对乙型肝炎（乙肝）患者歧视等原因，使很多人包括孕妇不知道自己是HBV感染者，妊娠后也不愿意主动去筛查，从而使新生儿感染HBV。本共识的目的就是要让广大医务工作者，包括妇幼保健人员和妇产科医生全面掌握以下方面的内容：育龄女性和孕妇必须进行HBV筛查；妊娠可以导致携带HBV的孕妇乙肝活动，危害母婴双方的健康；HBIG和HepB联合免疫是预防HBV母婴传播安全而有效的方法；HBV携带且病毒高载量的孕妇妊娠期需要接受规范的抗病毒治疗等，使感染HBV育龄女性的临床管理标准化。我们也会根据国内外相关研究进展，继续对本共识进行修订和完善。

本共识中的证据等级根据GRADE分级修订，分为A、B和C 三个级别，推荐等级分为1和2级别。

表1 推荐意见的证据等级和推荐等级

感染HBV的育龄女性一般相对年轻，大部分处在免疫耐受期，即机体的免疫系统不发生针对HBV的免疫清除。处于免疫耐受期的感染者称之为HBV携带者，其临床特点为：血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA高水平，ALT正常，肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维化进展。

准备妊娠的女性应进行HBV血清学标志物的筛查，包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc IgG/IgM。一旦HBsAg阳性，应进一步检查HBV DNA、肝功能和肝脏B超，确定乙肝是否活动，并对疾病严重程度进行评估，决定是否需要进行抗病毒治疗。应该明确的是育龄女性无论是HBV携带者，还是慢性乙肝（CHB）患者，甚至代偿期肝硬化，均可以正常妊娠。

对乙肝活动的育龄女性应做到计划妊娠，妊娠前根据肝脏生化学、病毒学、血清学和影像学指标，评估肝病严重程度及其对妊娠的承受能力，决定抗病毒治疗的时机和药物的选择。如果ALT<5×ULN患者可以正常妊娠，妊娠期定期监测肝功能，随时启动抗病毒治疗。而ALT>5×ULN或肝硬化患者应该立即抗病毒治疗，待病情稳定后再妊娠。

抗病毒治疗药物可以选择口服恩替卡韦（entecavir ETV）或替诺福韦酯（tenofovir , TDF）或注射聚乙二醇干扰素（pegylated interferona, PEG-IFNa）。对于抗病毒治疗过程中意外怀孕的患者，根据药物对胎儿的影响程度决定是否终止妊娠，其中TDF对妊娠无影响，可继续妊娠。如用用ETV治疗，也不需要终止妊娠，可换用TDF治疗后继续妊娠。如果应用PEG-IFNa治疗的患者，则需要终止妊娠。对于已经诊断为肝硬化且准备妊娠的患者，最好选用TDF抗病毒治疗。

感染HBV女性妊娠期应该根据ALT水平和HBV DNA载量等评价疾病严重程度，确定治疗的目的和管理策略。首先要区分孕妇是处于免疫耐受期的携带者，还是乙肝活动的患者；携带者还要根据病毒载量的高低决定是否给予抗病毒治疗。

妊娠期间乙肝活动可能导致孕妇出现肝功能衰竭，危及孕妇生命，特别是有妊娠合并症的孕妇，如妊娠肝内胆汁淤积、妊娠合并脂肪肝或妊娠合并高血压、糖尿病等。同时产后出血和产褥期感染的发生率也明显增高，特别是高龄和有妊娠合并症的孕妇更加危险。还可能对胎儿发育造成不良影响，如发生低体重儿、胎儿宫内窘迫、早产 、死胎或新生儿窒息等。因此，对妊娠期间乙肝活动的患者应该及时进行抗病毒治疗。及时的抗病毒治疗既可使孕妇肝功能迅速恢复，完成足月妊娠，还可降低新生儿感染HBV的风险。此外，孕妇乙肝活动抗病毒治疗后，还应该对孕妇继续妊娠做出风险评估，确定是否终止妊娠。抗病毒治疗一般首选TDF，也可应用替比夫定（telbivudine, LdT），疗效评价、治疗时间和停药同一般CHB患者。

孕妇乙肝活动后，不仅根据ALT水平，还应该根据肝功能检测的其他指标，如血清胆红素、白蛋白、血浆氨和凝血等指标，以及HBV血清学、HBV DNA的变化和B超等检查，全面评价疾病的严重程度，并排除其他导致ALT升高的因素后，决定是否立即进行抗病毒治疗。

慢性HBV携带者孕妇，尽管无乙肝活动，如果HBeAg阳性且HBV DNA>2×10⁶ IU/ml，其新生儿联合免疫阻断失败率较高。因此，在妊娠24～28周也应该进行抗病毒治疗，目的主要是通过抑制HBV复制，降低新生儿感染HBV的风险。

近年来开展了大量关于HBV携带者孕妇口服LdT和TDF进一步阻断HBV母婴传播的研究。我国在国际上率先开展了多项LdT前瞻对照研究，其中一项非随机对照研究纳入229例慢性HBV感染的孕妇，135例HBV DNA>106 IU/ml的孕妇，妊娠24～28周口服LdT，另外94例孕妇作为对照。所有新生儿给予及时联合免疫，7月龄时检测HBV DNA及HBsAg，治疗组均未发生HBV感染；而对照组HBV感染率为8%。另外一项研究纳入454例HBV感染孕妇，妊娠24～28周口服LdT抗病毒治疗，获得了类似的母婴阻断效果。其他对高病毒载量的免疫耐受期孕妇妊娠24～28周给予了LdT抗病毒治疗的研究也显示，治疗组新生儿HBV感染率均<1%，而对照组为5%左右。此外一项应用TDF阻断HBV感染孕妇母婴传播的多中心随机对照研究，纳入200例HBV感染孕妇，随机分为2组，每组100例，治疗组孕妇妊娠44-28周至产后4周给予TDF（300 mg/d）治疗，对照组未进行抗病毒治疗。所有新生儿均接受联合免疫，并于7月龄时评价阻断效果，孕妇随访至产后28周。结果治疗组均未感染HBV，阻断成功率100%，而对照组HBV感染率为7%。

基于上述循证医学证据，推荐HBV DNA>10⁶ IU/ml的孕妇，在妊娠24～28周开始口服TDF或 LdT，并于分娩前检测HBV DNA。由于担心产后立即停药会导致孕妇乙肝活动，一般建议产后1～3月停药。近期一些研究显示，产后立即停药，安全性好，孕妇乙肝活动比例较低。其中121例HBV携带者孕妇产后立即停药，产后1个月随访发现安全性较好，仅有2例乙肝活动，及时治疗后病情稳定，未发生肝衰竭。