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蛋白质S（PS）是一种多功能血浆蛋白，其缺乏会导致临床血栓形成状态。杂合PS缺乏症可作为静脉血栓栓塞症（VTE）的危险因素，血浆中PS通常在35％至60％，而在VTE患者中仅为1％至13％。据报道，与没有遗传性血友病的患者相比，PS缺乏症导致首次VTE的相对风险增加了30.6（95％置信区间26.9-55.3）。尽管PS缺乏症患者的VTE复发风险明显增加，但是对于PS缺乏症仍没有足够的相对风险评估。有罕见的纯合PS缺乏症（PS水平未检出），并伴有大量凝血消耗和暴发性紫癜的报道。关于PS缺乏症中动脉血栓形成风险的数据很少，但似乎也与可能增加的风险相关。当前，评估遗传性PS缺乏症的唯一实用临床方法是通过血浆PS的实验室检测，这是目前PS基因型的最佳替代标志物。血浆PS分析甚至比基因分型更可取，因为分子分析并不总是能识别基于血浆表型的杂合子PS缺陷患者的突变。Ⅰ型和Ⅲ型PS缺陷（定量缺陷）最常见，并且经常与同一遗传缺陷的表型变异一起出现在同一家系中。Ⅱ型异常（定性缺陷）很少发生。未观察到不同缺陷类型之间VTE的临床表现或严重程度存在差异。PS基因（PROS1）是一个位于15q外显子，80kb长的基因，位于3q11.1号染色体上。成熟的PS分子是一种75000道尔顿的多结构域糖蛋白，并通过维生素K依赖的γ-羧化作用进行了翻译后修饰。结构域的线性组成使PS可以同时结合带负电荷的磷脂，并与其他膜结合蛋白或处于液相的蛋白相互作用。血浆PS主要在肝脏中合成，部分在内皮细胞、巨核细胞和其他细胞中合成。血浆PS分为两种形式：（a）结合形式（与包含补体蛋白C4b结合蛋白的β链复合[(C4BP])，抗凝活性有限，（b）具有完全抗凝活性的游离（未结合）形式（称为游离PS）。正常的成年人血浆中约60％的总PS（350 nmol/L）与C4BP结合，其余40％（140 nmol/L）为游离PS。总循环中PS的一部分可能会在其凝血酶敏感区域被蛋白水解切割，从而显着降低PS的抗凝潜力。C4BP亚型作为PS抗凝功能的调节发挥着重要作用，并解释了PS缺乏症中观察到的表型变异（图1A）。在急性期反应中，C4BP的α链表达增加。但是，β链的表达并不影响游离PS的浓度。
图1A：蛋白质S缺乏症的分类和临床检测算法 蛋白质S缺乏症的现行分类。N，正常。N/A，不适用。 （根据r.Bertina,1991年ISTH-SSC会议制定）
图1B ：蛋白质S缺乏症的分类和临床检测算法 目前蛋白质S缺乏症的临床检测算法。 #鉴于在大多数人群中发病率较低，应保留给有强烈家族史的患者和/或II型突变高发病率的特定人群。 *应该排除导致假性升高的干扰因素。 ˆ如果S蛋白活性低，但是FPS抗原正常，应该检查造成假性减少的干扰因素。
PS在因子Va和VIIIa（FVIIIa）的蛋白水解下调中作为活化蛋白C（APC）的辅助因子发挥作用。Va和FVIIIa因子是凝血系统的两种主要扩增复合物（凝血酶原和Tenase [Xase]）中的重要辅助因子。因子V也可以与PS共同作用，以通过APC下调（灭活）FVIIIa。
表1：影响蛋白S检测结果的干扰物质和临床条件 
当前PS缺乏症的分类基于其依赖APC的抗凝剂特性。由于合成缺陷，Ⅰ型缺陷是典型的定量缺陷。Ⅱ型是经典的定性缺陷，原因是功能缺失。Ⅲ型缺陷是由游离蛋白和C4BP结合蛋白之间的分布改变引起的选择性定量缺陷。对患者杂合PS缺乏症的最终诊断是血浆PS浓度和/或活性低于参考区间（RI），并且在适当的试验条件下，至少两次或两次以上的异常试验中，至少两次间隔的样品中鉴定出两个或多个PS异常结果。根据图1A，当执行所有相关的PS分析时，可以确定PS缺乏的类型。当报告实验室鉴定出PS异常结果时，必须考虑到它并不总是反映遗传缺陷，血浆PS浓度降低也不能确定血栓形成事件的诊断或将PS确认为血栓形成的原因。
推荐建议
2.对患有已知会错误地改变血浆PS检测的获得性疾病的患者，评估并推迟进行先天性PS缺乏症的检测。3.先天性PS缺乏症的初始检测应为游离PS抗原测定。5.如果血栓性检查期间未发现异常，但临床怀疑仍然存在，或在II型缺陷更常见的特定人群中，则在具有正常游离PS抗原的患者中进行PS活性测定可能有用。6.所有PS检测的血液均应使用标准凝血采血管（3.2％柠檬酸钠抗凝剂）中，并保持在室温下。使用良好的实验室操作规范制备血浆。7.血浆应在静脉穿刺后4小时内及时检测，如果推迟检测，则必须在4小时内冷冻保存。如果有内部验证，可以延长4小时的分析窗口。8.样品可以在低于-20℃的温度下冷冻长达2周（不在自动解冻冰箱中）或在低于-70℃的温度下冷冻18个月。应该将冷冻的样品在水浴中快速融化。在检测前，将其浸入37℃的水浴中，并多次轻轻颠倒混匀。9.实验室必须了解抗原测定和试剂盒的局限性，因为它们不能以相同的方式测量PS，因此可能导致同一患者的PS值不同。10.实验室必须根据年龄、性别和种族来验证或确认其参考区间（RI），以确保解释和诊断的准确性。11.对于年龄在6个月以下儿童，如果可能应推迟检测，与适合年龄的已发布RI进行比较可能是有益的。13.PS分子检测不易获得，但是如果需要分子异常评估，可以送到选定的研究实验室。14.PS的TFPIα辅助因子活性检测目前尚无市售方法。
至此为止，ISTH关于抗凝血酶、蛋白C和蛋白S三种抗凝蛋白的临床实验室检测的建议都齐了，点击下方链接可以观看抗凝血酶、蛋白C的建议：
2.ISTH血浆凝集抑制剂小组委员会关于蛋白C缺乏症的临床实验室检验的建议 Richard A Marlar,Jana N Gausman,Hiroko Tsuda,et al.Recommendations for clinical laboratory testing for protein S deficiency: Communication from the SSC committee plasma coagulation inhibitors of the ISTH.J Thromb Haemost,2021,19(1):68-74.doi:10.1111/jth.15109.
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