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心肌酶谱并不靠谱,检验科早该淘汰、亟需淘汰!

归去来兮 2020-9-28 122人围观 技术


说起心肌损伤标志物,肌钙蛋白激酶(CK)、肌钙蛋白激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白(cTn)、肌红蛋白、乳酸脱氢酶都可用于诊断心肌损伤。琳琅满目的心肌损伤标志物,到底该使用哪一个指标呢?

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1

CK和CK-MB

曾经的金标准,现在的最佳备胎



CK及其同工酶CK-MB在cTn出现之前一直作为心肌梗死诊断的首选标志物。在发生急性心梗后,CK-MB2-4小时开始增高,12小时开始达到高峰,48-72小时内恢复至基线水平。相比cTn的最少5-7天,CK-MB恢复至基线的时间更短。这也使其曾被用于诊断早期的再梗死。

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但CK-MB的敏感性、特异性均劣于肌钙蛋白,目前已经不再推荐使用。对于怀疑再梗死的病人,cTn也已经取代了CK-MB的地位,在检测患者即刻和3-6小时后的cTn水平后,如果后值超过前值20%可认为存在再梗死。只有当客观条件不能检测cTn时,CK-MB是cTn首选的替(bei)代(tai)。

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淘汰心肌酶的3大理由:

1、既不敏感也不特异;

2、既不能确定诊断,也不能排除诊断;

3、更不在心梗诊断标准里!

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2

 肌红蛋白

 高敏感性标志物 


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肌红蛋白在体内平滑肌以外的肌肉中广泛存在,因此特异性较差。不过肌红蛋白分子量小,可以快速释放,在早期具有较好的敏感性。肌红蛋白在发生急性心梗后1-4小时开始增高,6小时可达到高峰,24小时以内恢复至基线水平。肌红蛋白拥有更早的增高和高峰,因此可以作为排除早期损伤的标志物。

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但第四版心肌梗死通用定义推荐常规排查高敏肌钙蛋白hs-cTn),通过这项检查,即使是正常人体血液中的肌钙蛋白水平都可被检出,因此如果可以检测hs-cTn,指南不推荐继续检测肌红蛋白。

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3

 乳酸脱氢酶(LDH)

被淘汰,不再使用的标志物



乳酸脱氢酶在因其敏感性劣于肌钙蛋白,目前已经不再用于诊断心梗。

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4

 心肌钙蛋白

 心肌梗死诊断『金标准』 


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心肌钙蛋白仅存在于心肌,包括T、I、C三种亚基,其中以T和I为主要的心肌损伤标志物。急性心梗发生后,cTn3-6小时后开始升高,10-24小时达到高峰,cTnT10-15天恢复到基线水平,cTnI则需要5-7天。因为cTn具有比以往所有心肌酶更高的灵敏度和敏感度,cTn在心梗诊断中扮演了核心角色。

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图1:心梗后cTn变化规律

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根据新版(第四版)心肌梗死通用定义,目前心肌梗死的定义是:『1+1』。需要两个证据协助诊断。


  • 第一个『1』是急性心肌损伤(死亡)的证据。心肌损伤的证据,是指肌钙蛋白cTn高于参考值上限第99百分数。cTn出现升高或下降可以认为心肌损伤是急性的损伤。


  • 第二个『1』是缺血的临床证据。证据包括出现心肌缺血的症状,新的ECG改变,病理性Q波的产生,局部室壁运动异常的影像学证据,和造影观察到的冠脉栓塞。


可以得出结论的是,目前心肌梗死的诊断已经非常依赖肌钙蛋白,几乎不再考虑使用其他的心肌损伤标志物。

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但cTn也存在着局限,主要问题是:

①心肌细胞不仅在细胞死亡时释放胞内的cTn,也可能在受到可逆性损伤时做到这一点;

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②因为大量cTn经肾代谢,所以在肾功能不全的患者中,cTn水平也不能代表心肌损伤的真实状况;

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③单个细胞释放的蛋白量无法确定,不能通过血浆cTn含量定量分析心肌细胞损伤。

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5

cfDNA

 新的心肌损伤标志物?



近日《Nature communications》上刊载了一篇利用甲基化模式检测心肌细胞死亡的文章,发现急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)的病人血浆游离DNA(cfDNA)水平显著升高,认为其具有成为新一代心肌损伤标志物的潜能。

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★ 甲基化模式如何用于检测心肌细胞死亡?

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细胞死亡,无论是坏死(necrosis)或凋亡(apoptosis),都会有DNA片段从中释放,进入血液短暂循环,并最后被肝脏清除。细胞在短期被破坏的越多,产生的游离DNA(cfDNA)片段也会随之增加,因此在生理情况下,这些DNA片段大都来自细胞更新速度快的白细胞,只有很少量来自其他器官。

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研究人员就此想到,心肌梗死时心肌细胞也大量破坏,是否可以通过检测心肌细胞大量破坏产生的cfDNA来帮助诊断心梗呢?

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这需要两个先决基本条件:

心梗释放的cfDNA必须具有可以被特异性识别的特征,至少需要与白细胞产生的cfDNA鉴别。


心梗的诊断要求时效性,所以cfDNA的检测结果必须短时间内可获得。


★ 那么,cfDNA满足这些条件吗?


• 条件一:cfDNA的特异性


研究人员将人类心脏的甲基组和其他23种人类组织的甲基组进行对比,最后选定了FAM101A作为鉴别心脏组织的甲基化位点。借助PCR扩增了该位点附近90bp长的片段,并检测了全部6个可进行甲基化的胞嘧啶,其中89%的分子完全未甲基化,相比非心脏组织的非甲基化率<0.2%,白细胞的cfDNA非甲基化率更是<0.006%。悬殊的非甲基化率使得理论上的信噪比达到15000倍。


• 条件二:cfDNA检测时效性


目前的测序方法需要超过24小时才能从血液样本中得出甲基化结果,这对于临床,特别是时间等于生命的急诊工作是不可接受的。研究者建立了一套基于ddPCR(微滴式数字PCR)进行精准测量FAM101A位点甲基化印迹的方法,并使用双探针降低正常血浆中的基线信号,提高了检测的特异性。后续研究显示,cfDNA用于诊断心梗的特异性与肌钙蛋白相当,但敏感性略低于肌钙蛋白。




除了满足上面的基本条件,cfDNA还表现出了其他标志物没有的优势。


• 更短的半衰期,对再梗死更敏感


研究者采集了因STEMI入院患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术前、术后即刻和入院后56小时的血样,同时测量了cTn、磷酸肌酸激酶(CPK)和cfDNA水平,在PCI术后cfDNA的水平24h达到高峰随即开始下降,仅需要1-2天就可以回到基线水平,更短的高值时间窗可以为患者发生再梗死的判断提供更敏感的证据。


• 经肝脏代谢,与经肾代谢的肌钙蛋白互补


肌钙蛋白在进入体循环后,会缓慢经肾脏排出体外,但对于肾功能不全,甚至肾衰竭的病人,肌钙蛋白会长期处于较高水平,使其失去对心梗的诊断价值。cfDNA经肝脏代谢,因此可以与肌钙蛋白互补,对于肾功能不全的患者,cfDNA依然具有诊断价值,未来也许可以使用cfDNA动态监测心肌损伤的情况。


• 可能用于鉴别可逆性心肌损伤


当心肌细胞受到可逆性损伤时,肌钙蛋白也会出现升高,这可能是由于受到损伤的心肌细胞细胞质漏出引起。理论上,cfDNA只在细胞死亡时产生,因此cfDNA提供了一种潜在的鉴别可逆和不可逆性心肌损伤的手段。但这一优势停留在理论,仍然有待验证。


• 心梗的定量分析


伴随心肌细胞死亡,cfDNA释出,但相比肌钙蛋白,单个细胞中DNA的含量更加固定,如果可以确定细胞死亡后释放的cfDNA是一个定值,那么甚至可以通过血液中cfDNA含量定量分析心肌损伤的情况,但这一可能也有待研究。

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随着更多基础实验和临床试验的进行,cfDNA也许将和cTn同台竞争,互为补充。谁能想到有一天血液中未降解的DNA也可以成为心梗标志物呢,是不是很奇妙?

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【参考文献】

[1] GoodmanSG, Steg PG, Eagle KA, Fox KA, Lo pez-Sendo n J, Montalescot G, . Budaj A,Kennelly BM, Gore JM, Allegrone J, Granger CB, Gurfinkel EP; GRACE .Investigators. The diagnostic and prognostic impact of the redefinition ofacute . myocardial infarction: Lessons from the Global

[2]Jiang, P. & Lo, Y. M. The Long and Short of Circulating Cell-Free DNA andthe Ins and Outs of Molecular Diagnostics. Trends Genet 32, 360–371 (2016).


来自: 医学界心血管频道
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