新的生物标志物Lp（a）时代来临了（1）

自上世纪90 年代以来，为了控制心血管疾病，对人血液中胆固醇的认识逐渐深入，知道了：血液总胆固醇的浓度过高是产生心血管疾病的原因。因此在上世纪90年代起，控制和减少在饮食中摄入胆固醇，使血液胆固醇降低成为人们的热点。随着对脂类的研究发现，最主要引起心血管疾病的是低密度脂蛋白（LDL）。对LDL的定量方法是对LDL内含的胆固醇浓度进行检测。因此，习惯上所谓LDL的检测量，实际上是以低密度脂蛋白的胆固醇（LDL-C）表示的。尽管，在心血管疾病和人血液内脂类的关系的研究不断深入，但是到今天，大多的心血管疾病专家，依然以控制和减少血液中LDL-C，作为诊断、监视和过筛心血管疾病的主要检测项目。

有人提出疑问，为什么我们没有更多地关心血液中还有一个脂蛋白，它的名字叫脂蛋白（a）[Lp(a)]？有不少的文献和经研究报告，都指出：也许脂蛋白（a）对人心血管疾病的危害更严重！一些健康体检的检测项目中，包含了Lp（a）。确实有被体检的“表面健康”人，被检出Lp（a）浓度的升高！询问临床医生或临床实验室，究竟这是什么脂蛋白？它对我们的心血管健康的影响有多大？升高的Lp（a）有什么药物可以使它减少？可惜，临床和实验室的有关人员，都没有很好的回答。

其实，这样的问题早就出现在全世界的临床界！对Lp（a）检测的标准化也有了很大的进展。但是，究竟这个脂蛋白对我们人体有多大的危害？这个项目是否需要对一般人群进行广泛过筛？升高的Lp（a）目前有什么药物可以使血液Lp（a）下降？等等。

就是在2018年，美国的心脏协会（AHA）和美国的心脏病学会（ACC）联合发布的最新的控制胆固醇治疗导则中，没有提及Lp（a）的内容。究竟世界上的心血管疾病专家是怎么看待Lp（a）的？

我在许多年前就开始关心Lp（a），写过Lp（a）检测标准化的文章。近几年，也一直在关心临床实验室检测Lp（a）上的观点和标准化进展。可是，临床上究竟怎样看待Lp（a）确实没有太多的关心！何况，这样的文章很少能够读到。好消息是，美国国家脂类联合会（NLA）的专家们，在最近的一期NLA的临床脂类学杂志上，刊登了一篇声明：在临床实践中使用脂蛋白（a）：这个生物标志物的时代已经来临了。这篇声明详细地叙述了环绕Lp（a）的各方面内容。也许可以较好地回答上述的各个问题。

为了让大家了解和知道，我们应该怎样去认识Lp（a），我将这篇声明做了一些翻译。选择其中部分内容，做成几篇微信。逐渐向大家介绍。

科学声明

在临床实践中使用Lp（a）：一个生物标志物它的时代到来了。

美国国家脂类协会的科学声明

摘要

Lp（a）是一个动脉粥样硬化心血管疾病很好识别的独立风险因子，在人群中据估计有Lp（a）升高水平的约占20%。临床观察和遗传证据强烈地支持Lp（a）血浆高浓度与事件关联的动脉粥样硬化心血管疾病风险增加有因果关系，如心肌梗死和中风、和瓣膜性主动脉狭窄（Valvular Aortic Stenosis）。在声明中，我们回顾了一系列临床实践中检测Lp（a）以证据为基础的考虑，并利用Lp（a）水平在一级和二级预防中进行治疗的做法。

序言

2014年，国家脂类联合会（NLA）组织一个专家组去形成一个高血脂症以病人为中心的管理建议（部分1）。该证据为基础使用的是，来自随机化对照试验（RCT）、对RCT结果的荟萃分析、和对临床观察、遗传的、代谢的、和机制的研究结果的评审。依据证据的总体，NLA部分1建议奠定了几个核心原则和结论。一个重要的核心原则是，由循环的含有载脂蛋白B的脂蛋白（非-HDL-C、LDL-C、被称为致动脉粥样硬化胆固醇）携带的胆固醇升高的水平，是动脉粥样硬化的根源，对大多临床动脉粥样硬化心血管疾病有关事件，是关键的潜在过程。另一个核心原则是，提供者应以病人为中心的方式，考虑每个病人的环境、目的、和倾向。对病人做出诊断和治疗决定的过程中，病人是一个活跃的参与者，临床医生与病人分享的决定应以质量的目的、潜在的风险、和副作用、以及好处和风险等为基础。2015年，NLA以病人为中心的高血脂症的管理部分2，发表的是对部分1 的扩展，临床医生需要更多的指导，特别是，在证据基础缺少稳健性或RCT证据缺少下，指导临床做出决定。近期2019 NLA声明，是由广泛的和国际专家组形成的。该过程开始由NLA科学出版物委员会主席指定的执行指导委员会。然后选择专家组成员。在关键临床问题同意后，由专家在证据的质量和强度的分级后起草了建议，最后形成了该声明。

1、引言

a、问题：是什么提议的病理生理机制，支持了在升高的Lp（a）循环浓度和（1）动脉粥样硬化疾病（ASCVD）和（2）瓣膜性主动脉狭窄（VAS）间的因果联系？

观察的和遗传的证据强烈地支持了在高血浆脂蛋白（a）[Lp(a)]浓度和增加ASCVD与VAS的风险。尽管在这些关系的背后精确的病理生理机制没有完全清楚，机制看来涉及了Lp（a）成分，即它类似低密度脂蛋白（LDL）颗粒，但Lp（a）颗粒内还有载脂蛋白（a）[apo(a)]通过二硫键载脂蛋白B（apoB）链接（图1），成为Lp（a）的特征，也是临床实验室检测Lp（a）时，将apo（a）作为检测目标。

apo（a）蛋白与纤溶酶原（plasminogen）具有同源性，在体外以及在一些动物模式中，它抑制了纤维蛋白的降解。历史上有建议，高浓度的循环Lp（a）可以提供存活的好处，通过促进伤口愈合，减少出血、和在儿童出生期间有助于止血。

ASCVD和VAS都出现了狭窄、以及在动脉内膜内和大动脉阀小叶中胆固醇的沉积。在易感个体中，Lp（a）解调了促进冠状动脉的易受伤害的斑块内血栓的形成、或在狭窄点，会增加心肌梗死（MI）的风险；血栓形成栓塞会增加缺血性中风的风险（图1）。

Lp（a）的LDL部分的胆固醇含量会激励胆固醇堆积在动脉内膜和在主动脉瓣叶处，导致在MI和缺血性中风有症状的动脉粥样硬化（图1）。但是，即使在非常高Lp（a）浓度下，如100mg/dl，Lp（a）的胆固醇浓度仅为33 mg/dl，不像会引起胆固醇在组织内的大量堆积。

图1、提议的病理生理机制支持了在Lp（a）升高的循环浓度和（1）动脉粥样硬化疾病和（2）主动脉瓣狭窄间的一个因果联系。

图中：LDL；PL为磷脂；TG；FC游离胆固醇；CE胆固醇酯；apoB100载脂蛋白B100；KIV环饼IV；KV环饼V；P蛋白水解酶；apo（a）载脂蛋白（a）；OxPL氧化的磷脂。

尽管ASCVD和VAS是不同的临床疾病，它们具有多个风险因子是共同的和类似的病理过程。证据建议，氧化的磷脂（oxPL）修饰Lp（a），主要通过共价结合到它的独特的apo（a）成分，可能是Lp（a）致病性的关键，并提供了在ASCVD和VAS间机制的联系。氧化的磷脂与apo(a)-Lp(a)集中在动脉和主动脉瓣损害处，会直接参与这些失调的病理过程，通过激励内皮功能失调、脂类的堆积、炎症和在瓣型间质细胞（VIC）内成骨分化，导致钙化。oxPL影响的遗传证据已经展现，在升高的oxPL对Lp（a）的关系和对冠状心脏病（CHD）和主动脉瓣狭窄的风险间的联系已经被检出。近期对具有VAS 145例老年病人（70.3±9.9岁）的预期研究，发现较高的Lp（a）和oxPL水平显著地增加了疾病进展；被多个模式影像方法评估，包括主动脉阀的置换和死亡。在体外研究中，展现了疾病与Lp（a）有关的瓣型间质细胞（VIC）的oxPL成骨分化解调，并进一步显示了，这个作用可以使oxPL失活的抗体显著减少，建议了一个重要的治疗介入，可以缓慢具有VAS和升高Lp（a）的个体的疾病进程。

关键要点：

· 载脂蛋白（a）[apo(a)]，依附到一个类似LDL颗粒的载脂蛋白B的片段上，是在Lp（a）内含有的一个独特蛋白。

· apo(a)具有与纤溶酶原同源性，会抑制纤维蛋白溶解（纤溶），这样增加血栓的形成。

· 在斑块破裂处通过抑制纤维蛋白的溶解，apo（a）具有潜在地引起MI和缺血性中风。

· 在湍流的流动处的形成血栓，会激励动脉粥样硬化和瓣膜性主动脉狭窄。

· apo（a）具有独特的性质，通过内皮功能失调和前炎症的响应，激励启动和进展动脉粥样硬化和钙化瓣膜主动脉瓣狭窄，以及促成骨钙化的促成骨作用。

· 许多这些作用看来是给氧化的磷脂，其中Lp（a）是优先的载体，它共价结合负载到Lp（a）的apo（a）部分。