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IgM型MM“诊断要点”一文全梳理,拿来即用!

归去来兮 2024-6-14 03:44 PM 212人围观 医学


作者:黄兴琴[1]  高晓鹏[2]  黄钜略[3]

单位:[1]陆军军医大学第一附属医院血液科  [2]西安市儿童医院检验科  [3]百色市人民医院检验科

  


IgM型MM(多发性骨髓瘤)是MM中的罕见类型,诊断时最需要与WM(华氏巨球蛋白血症)、IgM型MGUS鉴别。

临床上诊断的MM常不按类型区分预后,多采用梅奥诊所或美国国立综合癌症网络(NCCN)2024指南MM风险分层判断预后。

  

本案例在结合MM诊断标准与鉴别诊断后,明确诊断患者为IgM型MM,特分享本案例并梳理诊断要点及鉴别点,便于临床遇到类似案例时可有更多的参考,并对其预后作出评价。



案例经过




一、简要病史


患者男, 60岁,主诉:反复牙龈、鼻腔出血5月余。

  • 现病史

2022年12月,患者刷牙时出现牙龈、鼻腔出血,量少,无发热、畏寒、头晕、胸痛、便血等不适,当地诊所予以止血等治疗。后期牙龈、鼻腔反复出血伴全身多处疼痛,于2023年3月就诊于当地医院,完善骨髓穿刺,报告符合MM骨髓象;骨髓流式见44.35%克隆性异常免疫表型浆细胞。予以洛叶、邦亭、肾上腺色腙片、输血等治疗,出院后牙龈出血无明显缓解。

4月,患者在家中突然晕倒伴意识丧失,休息后意识逐渐恢复。4月10日进食后觉腹胀,排便后可缓解,大便干结,无腹痛、便血等不适。当地医院完善胃镜示:慢性非萎缩性胃炎伴糜烂,治疗(具体不详)后腹胀缓解出院,牙龈出血无缓解。5月2日,患者无明显诱因解黑便1次,无腹痛、腹胀、排便习惯改变等不适。

患者因反复牙龈、鼻腔出血就诊于我院血液科门诊,门诊以“多发性骨髓瘤?淋巴浆细胞淋巴瘤?”收入病房。自起病以来,患者神志清,精神欠佳,睡眠可,小便正常、大便干结,体重较前无明显改变。



二、实验室检查

  • 血常规

白细胞 3.67×109/L↓、中性粒细胞数目 1.64×109/L↓、血红蛋白 60g/L↓、血小板 43×109/L↓。

  • 其他辅助检查

凝血四项:活化部分凝血活酶时间(APTT)44.50s↑。

早期肾损伤:胱抑素C CYS-C 1.08mg/L↑、视黄醇结合蛋白 RBP 21.00mg/L↓、β2-微球蛋白 β2-MG 4.36mg/L↑,余正常。

肝功能:球蛋白 G 89.20g/L↑、乳酸脱氢酶 LDH 110.90IU/L↓。

轻链定量+免疫球蛋白检测:免疫球蛋白A IgA 0.16g/L、免疫球蛋白G IgG 2.52g/L↓、免疫球蛋白M IgM 122.00g/L↑、Kappa轻链 110.00g/L↑、Lambda轻链 0.89g/L↓、Kappa/Lambda比值 123.601↑。

血清蛋白电泳及固定电泳:γ球蛋白 70.1%↑,IgM型M蛋白带阳性。

PET-CT检查提示:

1. 腰4、骶1椎体、右髂骨局限性骨质破坏,边缘无硬化,糖代谢不活跃,结合病史,符合多发性骨髓瘤表现。


2. 右股骨上段髓腔内局限性糖代谢稍活跃,骨髓瘤浸润?


3. 右腹股沟淋巴结稍增大,糖代谢稍活跃,反应性增生?骨髓瘤髓外浸润?


4. 右上颌窦炎。


5. 右肺上叶后段、左肺上叶前段及下叶后基底段小增殖灶。


6. 纵隔淋巴结显示,糖代谢稍活跃,考虑反应性增生。主动脉及分支壁、左右冠状动脉壁钙化。


7. 双肾多发囊性结节伴左肾及囊壁钙化,考虑复杂性肾囊肿可能,建议必要时进一步检查。


8. 脊柱退行性变。


9. 腰5双侧横突肥大,伴假关节形成。右股骨上段不规则致密结节,考虑良性病变(内生软骨瘤?)。其余部位扫描所及未见明确异常。


  • 外周血形态



外周血涂片可见红细胞缗钱状排列

白细胞减低,分类大致正常,未见异常细胞。成熟红细胞呈缗钱状排列,血小板散在少见。

  • 骨髓形态


   

取材、涂片、染色良好,骨髓增生活跃,粒系增生减低,以成熟粒细胞为主,形态大致正常;红系增生尚可,以中晚幼红细胞为主,形态无异常;成熟红细胞呈缗钱状排列;淋巴细胞占6.5%,形态正常;浆细胞增多,占58.5%,其中原幼浆占22%,胞体大小不一,多偏小,呈多形性;胞浆量中等,呈深灰兰色,有泡沫感,边缘呈粉红色絮状,可见少许颗粒,多无核周透明带;核偏位,不规则,可见扭曲、花瓣核等;核染色质呈较细疏松网状,核仁1-2个;环片一周见巨核细胞19个,成熟巨核产板欠佳,血小板单个散在可见。

 

形态学意见:1. MM、2. 建议完善MM相关检查。


  • 骨髓活检


送检骨髓组织一块,大小为0.4cm*0.2cm*0.2cm,取材、包埋、染色良好,造血组织容量 60%、脂肪组织容量 40%。骨髓造血组织增生明显活跃,脂肪组织可见;粒系增生减低,中晚幼及成熟粒细胞可见;红系增生受抑,幼红细胞簇偶见,散在幼红细胞少见;巨核细胞系增生活跃(3个/HP);切片内浆细胞可见成大簇分布;纤维组织增生。


意见:浆细胞呈大簇分布,纤维组织增生,请结合临床完善相关检查(未行免疫组化)。


  • 骨髓流式




25.21%细胞(占全部有核细胞)表达CD38、CD138dim、CD56,单克隆表达cKappa不表达CD3、CD8、CD4、CD2、CD7、CD5、CD10、CD45、CD20、CD117、CD19、cLambda,考虑为异常浆细胞。成熟淋巴细胞占有核细胞的15.31%,未见异常表型。原始细胞占有核细胞的0.43%,粒细胞占有核细胞的31.67%,单核细胞占有核细胞的3.72%。未见明显非造血细胞。


诊断意见:本次检测范围内,异常单克隆浆细胞占有核细胞25.21%。


  • 荧光原位杂交


提示:CCDN1/IGH融合基因阳性,占25%,信号模式为2G1R2F、1G1R2F,即伴t(11,14)占25%;RB1缺失基因探针可见1R阳性表达,约占35%,提示13q-;1q21扩增探针可见3R,4R阳性表达,约占35%,提示1号染色体有扩增。MAF/IGH融合基因探针可见3G2R、4G2R异常表达,约占29%,提示14号染色体有扩增;FGFR3/IGH探针可见3G1R、4G1R异常表达,约占33%,提示14号染色体有扩增,4号染色体有缺失。


  • 染色体检查


46,XY[20]


  • 分子生物学检查


MYD88 L265p突变基因阴性,CXCR4突变基因阴性。


  • 综合诊断


活动性MM,IgM-κ型。


  • 治疗与预后


患者诊断明确后,予以PCD(VRD)方案化疗各2疗程,因PET示全身多处骨质破坏伴疼痛,予以帕米膦二钠抑制破骨细胞性骨质吸收,治疗后原发病控制欠佳,后给予达雷妥尤单抗+VD方案化疗4疗程,因患者经费问题,更换为KRD方案化疗3个疗程,共计治疗10月余,目前化疗仍进行中。


  • 治疗经过复查小结


总结患者的治疗和疗效经过:从诊断后治疗至今达10月余,在治疗后分别于4个月、6个月、8个月复查形态学及流式MRD,形态学中均提示骨髓中均见异常浆细胞,浆细胞比例分别为13.5%(异常浆2.5%)、10%(异常浆1%)、3.5%(异常浆0.5%),流式MRD检测分别为6.88%、4.03%、1.34%单克隆浆细胞,单克隆浆细胞呈下降趋势,初诊表型表达CD138、CD38、CKappa外,伴CD56表达,提示无进展生存期较好的预后,但治疗后3次流式均出现CD56表达缺失

  

图示为MM治疗后:CD56表达缺失

  

该患者经济困难,未能选择最佳治疗,可能缩短总生存期。有临床研究认为,达雷妥尤单抗即CD38单抗,治疗后可能会导致CD38丢失,但该患者CD38并未丢失,却出现了CD56表达缺失。也有研究指出:CD56是MM特异性的指标,随着疾病进展,CD56的缺失提示MM的髓外浸润和浆细胞白血病。本患者的CD56缺失可能和疾病进展有关。



案例分析




患者老年,反复牙龈、鼻腔出血伴全身多处疼痛起病,多处疼痛需注意MM或转移癌的可能,而反复出血考虑与血小板减低有关,完善相关检查后,提示β2-微球蛋白增高,免疫电泳IgM-κ阳性,固定电泳M蛋白阳性,故需要考虑浆细胞相关肿瘤,特别是IgM型MM及WM。


患者贫血,影像学提示多处骨质破坏,临床症状符合“CRAB”中的“AB”。因此,多考虑MM。完善骨髓等检查,骨髓中见到58%的浆细胞,且可见异常浆细胞,支持MM诊断。流式进一步证实是单克隆浆细胞,伴有CD56表达,提示预后良好。FISH示t(11;14)属于低危,但同时存在1q21扩增,归入高危组。染色体未见异常。


因IgM型M蛋白阳性的浆细胞肿瘤除MM外,还多见WM和IgM型MGUS,需要鉴别。因患者有骨质破坏,基因提示MYD88L265P 阴性,排除WM和IgM型MGUS;因此,活动性MM IgM-κ型明确。患者多种方案化疗后效果极差,属于难治性MM。



知识拓展




MM总论


多发性骨髓瘤(MM)是单克隆浆细胞恶性增生并分泌大量单克隆免疫球蛋白M蛋白的恶性血液病。常见的症状包括:骨髓瘤相关器官功能损伤的表现,即“CRAB”症状以及继发淀粉样变性等相关表现。


根据免疫固定电泳分析,MM可分为IgG、IgA、IgM、IgD、IgE、轻链型、双克隆型以及不分泌型;根据其轻链结构又可分为κ和λ两型,IgM型MM类型极少,因均以异常表达IgM和浆细胞增生为特点,临床上易与华氏巨球蛋白血症(WM)相混淆。



诊断标准


有症状(活动性)MM诊断标准需满足第1条及第2条主要标准,加上第3条次要标准中任何1项。


  

注:


a. 无血、尿M蛋白量的限制,如未检测出M蛋白(诊断不分泌型MM),则需骨髓瘤单克隆浆细胞≥30%或活检为浆细胞瘤;


b. 其他类型的终末器官损害也偶有发生,若证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关,可进一步支持诊断和分类;


c. 校正血清钙(mmol/L)=血清总钙(mmol/L)-0.025×血清白蛋白浓度(g/L)+1.0(mmol/L),或校正血清钙(mg/dl)=血清总钙(mg/dl)-血清白蛋白浓度(g/L)+4.0(mg/dl);


d. 浆细胞单克隆性可通过流式细胞术、免疫组化、免疫荧光的方法鉴定其轻链κ/λ限制性表达;判断骨髓浆细胞比例应采用骨髓细胞涂片和骨髓活检方法,而不是流式细胞术进行计数;在穿刺和活检比例不一致时,选用浆细胞比例高的数值;


e. 需要受累轻链数值至少≥100mg/L。


本患者符合主要标准(单克隆浆细胞>10%)+血清中出现单克隆M蛋白,以及次要标准的[A]贫血(<100g/L)+[B](溶骨性破坏),诊断为活动性MM。



MM流式细胞学检测


FCM采用多抗体联合检测,应用CD45/CD38、CD45/CD138设门找出浆细胞,检测灵敏度可达到10-5。


正常浆细胞免疫表型为CD45+、CD38+、CD138+、CD19+、CD56-,多克隆表达cKappa、cLambda。


骨髓瘤细胞免疫表型常为CD45dim/-、CD38+、CD138+、CD19-、CD56+,限制性表达cKappa或cLambda。


由于部分MM患者不表达CD56,因此不能完全把CD56作为鉴别指标。随着免疫治疗在浆细胞肿瘤中的应用,越来越多的单克隆抗体应用于MM的治疗,达雷妥尤单抗是抗CD38的单克隆抗体。MM患者使用达雷妥尤单抗治疗后会导致CD38表达丢失,此时不适宜再用CD45/CD38进行设门,更换为使用CD45/CD138、CD45/CD56设门分析,找出恶性单克隆浆细胞。


大多数研究认为,CD56和CD117共表达、CD28不表达是MM预后好的因素。随着疾病进展,CD56的缺失提示MM的髓外浸润和浆细胞白血病。


随着越来越多骨髓瘤细胞表面特异性免疫治疗的开展,流式细胞术在MM的临床诊断以及治疗后MRD的监测中,将发挥越来越重要的作用。



鉴别诊断


IgM型MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别:IgM型意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、华氏巨球蛋白血症(WM)。




总结




IgM型MM在临床中罕见,通过本案例的分享,进一步梳理了MM的诊断要点和出现IgM型M蛋白的疾患的鉴别。

该患者同时有预后良好的指标和预后差的指标存在,从最终结局来看,和预后差的指标影响更加密切。当然,这需要总结更多的类似案例来观察疗效。

【参考文献】

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来源: 检验医学网
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