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髓系肿瘤/急性白血病的分类:全球视角和国际共识分类方法

归去来兮 2022-11-21 250人围观 医学


发表于:Am J Hematol. 2022;97:514–518

叶向军 译

自2001 年以来,在世界卫生组织(WHO) 及其附属国际癌症研究机构 (IARC) 的主持下,造血肿瘤分类作为通常称为“世界卫生组织蓝皮书”的 WHO 分类系列的一部分而得到统一。在 2001 年之前,淋巴瘤、白血病和慢性髓系疾病的分类遵循各种不同且经常有争议的路径。对于淋巴瘤,病理学家率先采用有限的单一专家或区域分类,例如 Rappaport、Lennert (Kiel)、以及Lukes 与Collins提出的分类;试图在分类之间创建一种通用语言,称为工作分类法,有效地成为了自己的分类。虽然 Rappaport 在他的 1966 年武装部队病理学研究所分册中包括了白血病和慢性髓系疾病,但公认的骨髓和白血病分类主要是由血液学家提出的,包括法美英合作小组、真性红细胞增多症工作组等。这些分类的标准各不相同,并基于临床特征、细胞形态学、细胞化学检查的不同组合,在某些病例中,还包括有限的免疫表型分析,通常对预后意义的评估很少(如果有的话)。尽管存在这些局限性,但各种分类为各种血液肿瘤的诊断提供了急需的标准,从而可以进一步研究和完善。然而,这些分类都没有代表国际共识,也没有广泛纳入血液学、肿瘤学、遗传学和病理学专家的意见。

1994 年,由国际淋巴瘤病理学家组成的国际淋巴瘤研究小组 (ILSG) 提出了修订后的欧美淋巴瘤 (REAL) 分类,试图根据临床、形态学、免疫表型和遗传所见定义生物学的淋巴瘤实体。在 REAL 分类发布后,WHO/IARC第三版蓝皮书系列的共同编辑(与 Paul Kleihues)Les Sobin 联系了 REAL 分类的合著者、当时的美国血液病理学会Elaine Jaffe,为 WHO/IARC 蓝皮书系列开发类似的分类,该系列以前未被广泛用于造血疾病分类。事实上,第 2 版 WHO 系列并没有包括造血肿瘤。Jaffe 和美国血液病理学会执行委员会建议 WHO 第 3 版的工作(现在由IARC 出版)由两个主要的血液病理学会监督,即美国血液病理学会 (SH) 和欧洲血液病理学协会(EAHP) , 召集国际领先的病理学家、肿瘤学家、血液学家和遗传学家组成的临床咨询委员会 (CAC),为制定此类分类提供意见。他们还建议第 3 版分类不限于淋巴瘤,应包括髓系肿瘤和急性白血病。第一届 CAC 于 1997 年在弗吉尼亚州的Arlie House 举行,最终在来自全球的 75 位特约作者努力下,于 2001 年产生了第三版 WHO 造血和淋巴组织肿瘤分类。类似的 CAC 分别于 2007 年和2014 年在芝加哥,由 James Vardiman 和Michelle Le Beau 主持下举行,并于 2008 年和2017 年产生了第四版和修订的第四版 WHO/IARC出版物。修订后的第4 版有来自 24 个国家的 200 多名撰稿人。CAC的会议记录均由 CAC 的领导人在WHO/IARC 官方书籍之前出版。

为了更深入地了解髓系肿瘤和急性白血病分类的临床输入需求以及此类分类对国际社会的影响,国际共识会议的髓系和急性白血病组织者询问来自四大洲领导人髓系和淋系肿瘤分类上更多的观点。

澳大利亚沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所癌症研究和治疗主题负责人,墨尔本大学 Metcalf 白血病研究主席,皇家墨尔本医院和澳大利亚彼得麦卡勒姆癌症中心临床血液学家、临床血液学专家Andrew Roberts 教授的观点

对新诊断的血液系统恶性肿瘤患者的医治从未如此频繁。凭借比以往任何时候都更强大的能力来探索患者之间基因异常的差异和共性,并配备了越来越多的靶向治疗设备,每种治疗都有自己更具选择性的活动范围,医生和患者现在面临比以往更多的决定。这些进步使精准医学的前景更接近现实,但不可避免地会产生更大的不确定性。对于医生来说,当我们问自己一些重要问题时,这种不确定性就会变得很明显,例如:我有多确定这是对这种疾病的正确诊断;我是否订购了所有必要的测试并正确解释了它们;这个测试结果似乎不符合诊断,是个问题;该诊断是否决定了最佳治疗方法?如果我没有做出正确的诊断,同样的治疗会起作用吗?对于从医生那里获得透明信息和建议的患者,这种不确定性可能成为接受考虑建议的障碍,或者增加对通过社交媒体传播的错误信息的负面影响的敏感性。

在临床实践中实现理性和有证据支持的决策的核心是正确诊断。血液学之所以进步,是因为我们的前辈已经将对疾病的病理生理学的见解同化到生成我们当前的综合诊断分类系统的临床和形态学算法中。随着我们知识的增长,我们的诊断分类系统必须发展。有鉴于此,是时候更新髓系肿瘤和急性白血病的分类了。我们需要它将形态学、免疫表型、细胞遗传学和分子畸变的稳健模式进一步整合到合理的诊断类别中。在此过程中,我们需要不断关注新分子测试的性能特征。然而,分类系统应该引领血液学向前发展,并且不会被测试实施中的可变问题所阻碍。当医生和患者都认为它们对诊断的重要性已确定并提出要求时,后者将得到最快的解决。

在澳大利亚,一个由专业和消费者非政府组织组成的联盟最近评估了我们的卫生系统在照顾血液系统恶性肿瘤患者方面的表现。尽管许多患者取得了很不错的结果,但仍存在差距,可以通过应用现有知识来改善结果。呼声中响亮的是倡导所有患者平等获得准确诊断的声音。患者知道,准确的诊断有助于了解他们的预后并获得最佳治疗。他们希望医学能够通过适当和精确的测试来评估他们的疾病,并自信地对其进行分类(即尽可能少的不确定性)。血液系统恶性肿瘤不断发展的分类系统在这方面为我们提供了很好的服务。期待国际分类的下一次迭代,我敦促所有利益相关者——病理学家、医生、制造商和消费者共同努力以实现其实施,从而使患者的利益得到充分保障。

印度韦洛尔基督教医学院血液学教授 Vikram Mathews 博士的观点

虽然通常的说法是“我们对髓系肿瘤生物学的理解最近取得的进展具有革命性”,但在大多数情况下,这与生活在发达国家的世界人口的五分之一有关。AML 等髓系肿瘤是治疗成本最高的疾病,在发展中国家由于自付费用高、易受真菌和多药耐药性细菌感染以及进入卓越中心的机会有限而进一步复杂化。此外,最近批准的治疗髓系肿瘤的重磅药物在大多数情况下是无法获得的,或者一小部分负担得起的患者无法获得。一个例外是慢性粒细胞白血病 (CML) 的治疗,尽管一再和协调一致地努力诋毁他们,但通用酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 的使用确实改变了这些国家患者的治疗结果。据称与高度发达国家的临床试验环境中产生的高水平证据(III 期 RCT)具有临床相关性的数据几乎肯定不会在印度广泛适用。同样重要的是要认识到,在印度,由于与获得医疗保健相关的高额自付费用,估计每年约有 3900 万人生活在贫困线以下。

上述许多观察结果与一般恶性肿瘤分类的相关性,更具体地说,低收入和中高收入国家(L/UMIC) 髓系恶性肿瘤分类的相关性可在以下主要标题下考虑:(1 )虽然必须鼓励分子分类和具有最小脱靶副作用的更好靶向治疗的预期衍生产品,但继续保持基本分类工具(如形态学、细胞化学和免疫表型分析)的相关性也很重要,这些工具对于大多数情况下,如果做得好,就足以做出适当的治疗决策。(2) 稀有实体需要明确说明为稀有。有一种趋势是过度关注罕见和异国情调,而忽视了常见和可治愈的恶性肿瘤。在这种知识而不是实际实践受到不成比例的重视和奖励的环境中,这种关注会加剧,这是一种由 L/UMIC 现有情况决定的自我实现的预言。(3) 需要努力突出高度可治愈/易于管理的髓系肿瘤,并将此类疾病的最佳护理标准纳入分类。(4) 同样,必须强调快速准确诊断非常差的预后标志物的策略,在可能的情况下,这与 L/UMIC 非常相关,这些数据将迅速改变对最佳支持治疗的决定,而不是继续使用昂贵的治疗可能会使患者的家庭陷入贫困。

丹麦奥胡斯大学医院顾问兼副教授 Anne Stidsholt Roug 博士的观点

在欧洲,在过去的几十年里,社区层面和临床试验都投入了大量精力(和慷慨的资金)进行分子检测。人们认识到,分子表型拥有预后信息,并且越来越多地被用作靶向药物治疗和同种异体造血干细胞移植的决策工具。因此,欧洲的许多中心已将广泛的分子谱分析作为对适合强化化疗的急性白血病患者进行常规检查的一部分,而且这种方法也越来越多地应用于老年或体弱的患者;然而,在欧洲获得此类分析仍然不公平,平台也没有很好的标准化。

在对髓系肿瘤和急性白血病进行了 10 多年的分子分析后,可以说受基因组学启发的药物清单仍然相对较少,开发其他此类靶向治疗的渠道有限。此外,在诊断和风险分层中,来自分子谱分析的数据尚待转化为不重叠的疾病实体。此外,疾病的分子关联通常会因年龄而混淆,而低风险和高风险类别的分类并不总是正确的。在一些欧洲国家,正在制定国家和政府资助的全基因组测序计划。然而,大多数来自分子检测的数据在应用于当前的分类和风险分层系统时可能是多余的。

在(2016 年)WHO 髓系肿瘤和急性白血病分类中,AML 的八种亚型由特定的细胞遗传学异常和某些突变定义。18欧洲白血病网络 (ELN) 倡议采用了类似的方法,根据 12 种细胞遗传学和 6 种突变畸变对 AML 进行风险分层。然而,这些分类和风险分层系统都代表了对更复杂的基础生物学的过度简化,因此需要在开发知识库以确保对遗传所见的统一解释、使用人工智能的背景下,不断阐述遗传驱动的诊断方法。和自动化开发决策支持工具,集成临床和遗传数据用于风险评分系统,以及结合临床和分子数据的可靠研究,以优化和个性化患者治疗。考虑到这些问题,将血液肿瘤分类为具有临床相关性和生物学同质性的严格定义的疾病实体,需要进一步改善和整合当今所有的疾病。诊断工具不断得到新的分子信息的支持。在欧洲,ELN 等集体努力,包括 44 个国家的 220 个参与中心,提供了具有高影响力的研究论文、指南和更新的管理建议,并代表了一个正式开始这项工作的合作社。

美国韦恩州立大学医学院 Karmanos 癌症研究所肿瘤学名誉教授 Charles A. Schiffer 博士的观点

血液系统恶性肿瘤的国际共识分类 (ICC) 通过整合更新的分子和临床信息、添加更新的实体以及澄清在早期努力中被标记为“临时”的诊断,提供了对先前分类系统的重要更新。尽管发生了大流行,但专家亚专科血液病理学家和临床医生在这项工作中进行了合作,他们使用了虚拟会议(不那么有趣)和实际的面对面会议相结合的方式,这得益于更广泛的疫苗接种的保护性好处。

何必?除了呼吁临床和诊断实验室关注少数具有独特突变的诊断,这些诊断受益于真正的靶向治疗外,诊断标准化对于确保临床试验内和临床试验之间的患者群体具有可比性至关重要,因此可以比较使用不同疗法的结果。标准化治疗反应和毒性定义的并行工作也确保我们都在说同一种语言。尽管更精确的病理诊断通常为治疗提供指导,但通常很少有关于控制治疗选择的病理生理机制的额外见解。例如,为什么某些形态亚型更敏感治疗有很高的治愈率?考虑 CHOP 治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤及其近亲滤泡淋巴瘤——前者治愈率显著,后者反应好但治愈率低。为什么多毛细胞白血病对嘌呤类似物对其他类似分化阶段的淋巴增殖性癌症的活性要低得多?我的小组发表了一项早期关于 AML 细胞遗传学的大型研究,并与其他人一样指出,CBF AML 患者(t(8;21) 和 inv16)在标准蒽环类和阿糖胞苷方案下具有可观的治愈率。我天真地期望解释可能很快就会出现,但我现在年纪大了,仍在等待可能适用于其他白血病的线索。同样,总而言之,当我们通常将非整倍性与更恶性的表型联系起来时,为什么极端的超二倍体会赋予敏感性?还有许多其他这样的例子可以被引用。

承认从实验上研究耐药性比研究敏感性更直接,我们可以从我们治愈的血液癌症中吸取重要的生物学教训。鉴于可治愈的血液系统恶性肿瘤的异质性,产生极端化学敏感性的治愈似乎不太可能仅仅是缺乏耐药机制的结果。假设免疫监视的恢复发挥作用是有吸引力的,因为免疫耐受的逆转允许初始转化细胞的生长,因为这可能适合药物操作。将异质化疗可治愈的癌症与识别生物学相似性的目标相结合的分类系统将是令人感兴趣的,并且可能成为 ICC 等团体的下一个科学焦点。

国际共识分类

上述观点强调了髓系肿瘤和急性白血病分类变化的高度影响性质,以及这些变化如何明显需要在任何新分类之前进行广泛的 CAC 工作。国际共识会议的组织者同意并认为有必要向血液学和病理学界阐明导致这一过程的步骤。

尽管 SH 和 EAHP 的领导人和临床领导人与 WHO/IARC 第 5 版蓝皮书系列编辑 Ian Cree 进行了多次交流,包括 2020 年 2 月病理学、血液学、肿瘤学和遗传学领域 33 位领导人的正式请求,但仍未就在启动第 5 版分类之前召集临床咨询委员会 (CAC) 的必要性达成共识。因此,明知其结论可能无法为即将到来的 WHO 分类提供信息,还是决定推进 CAC。这一决定并非轻易做出,它涉及到WHO 前任编辑和高级顾问以及 SH 和EAHP 的领导以及来自全球的顶尖的临床医生的意见。为组织本次髓系和淋巴肿瘤分类国际共识会议 (ICC),分别挑选了淋巴瘤和髓系/急性白血病部分的临床和病理学联合主席。髓系/急性白血病病理学联合主席 Daniel Arber、Robert Hasserjian 和 Attilio Orazi 以及临床联合主席 Mario Cazzola、Hartmut Döhner 和 Ayalew Tefferi 提议的参与者的目标是在各种疾病类别中包括多元化和地域广泛的领导者。一旦确定了参与者,就需要大量的前期工作来准备为期两天的 富有成效的CAC 会议。被邀请的参与者被分配到小组,每个小组都预先审查了现有的分类,并提出了潜在的变化和要在 CAC 解决的关键问题。每个小组都举行了一系列虚拟会议,并在小组间共享跨疾病组的关键问题,例如潜在的原始细胞计数变化或排除标准。

9月20日至21日,在芝加哥大学校园的鲁宾斯坦论坛上,各小组齐聚一堂,努力向整个 CAC作各自陈述。联合淋巴瘤和髓系/急性白血病的CAC 包括来自5大洲23 个国家的138 名参与者(现场42名,远程98 名)。参与者之间讨论和辩论了潜在的分类变化,并确定了新问题和未解决的问题。会议结束后,各小组重新召开会议,解决关键问题,并提出髓系肿瘤和急性白血病的最终分类。对于几个有争议的问题,对整个 CAC 髓系/急性白血病参与者进行了调查,以获得进一步的意见并确保对重要变化达成共识。结果成为髓系和淋巴肿瘤国际共识分类(ICC-MLN),将在同行评审的稿件中报告,出版目标为2022 年年中。ICC-MLN这一新名称由病理学联合主席提出,反映了权威病理学家和临床医生广泛的国际输入以及更新的基因整合。ICC-MLN 将反映参与血液肿瘤患者诊断和治疗的各方之间关于疾病实体、术语和诊断标准的共识。

新 ICC 分类的基本原则是依靠病理学专家和临床输入来制定基因整合和临床病理学合理的分类。

结束语

临床咨询委员会的流程对于造血肿瘤的分类是独一无二的,特别是对于髓系肿瘤和急性白血病。可用的疾病分类不仅仅是一个人或一小群人提出的疾病名称列表,无论他们的专业知识如何。就定义疾病类别的详细标准建立共识对于病理学家能够做出在世界范围内可重复的诊断至关重要。如果没有完善的标准,就会出现诊断模糊性,这会影响个体患者的治疗和结果以及临床试验提供有意义结果的能力。为此原因,我们认为有必要在2021 年召集国际专家 CAC,以修订用于指导患者管理的现有髓系肿瘤和急性白血病分类。




本文编辑:Peng


来自: 血液病整合诊断
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