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随着“精准医学”时代的到来，肿瘤检测开启了以基因或标志物为适应症的新疗法。目前全球已批准多个生物标志物用于泛实体瘤，包括靶向生物标志物NTRK、BRAF、RET，免疫标志物MSI-H/dMMR、TMB，还有新兴的潜在分子标志物FGFR，开启了肿瘤治疗的新篇章。 靶向生物标志物 国内外已获批实体瘤药物的分子靶点有NTRK、BRAF和RET，相关药物及获批信息见下表。
获批实体瘤靶向药物汇总 NTRK NTRK基因包含NTRK1、NTRK2 和 NTRK3，分别编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族TRKA、TRKB和TRKC三种蛋白。若染色体内或染色体间发生重排导致NTRK基因家族与其它基因发生融合，便会使TRK蛋白的结构性激活，驱动肿瘤的发生。目前已发现NTRK融合存在于超过45类癌种中，在常见肿瘤类型中的发生率较低，如肺癌（0.2%）和结直肠癌（0.3%）；但在罕见的肿瘤中较为常见，如婴儿纤维肉瘤（90.6%）、分泌性乳腺癌（92.9%）、分泌性唾液腺癌（79.7%）、先天性中胚层肾癌（21.5%）等。
NTRK融合在成人和儿童肿瘤中的分布和发生频率 《中国实体瘤NTRK融合基因临床诊疗专家共识》强烈推荐所有晚期成人和儿童实体瘤患者均进行NTRK融合基因检测，并且根据不同癌种的特性采取不同的检测策略。目前NTRK基因融合的检测方式包括免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）和二代测序（NGS）等。2022年两大NTRK抑制剂拉罗替尼、恩曲替尼纷纷在中国获批上市，开启泛癌种靶向治疗新时代。 1 拉罗替尼 2022年4月13日，NMPA批准拜耳的拉罗替尼（Larotrectinib，维泰凯）上市，用于治疗符合下列条件的成人和儿童实体瘤患者：
早在2018年11月26日，FDA已批准拉罗替尼上市，用于治疗携带NTRK基因融合的泛实体瘤成人和儿童患者。这是第一个获得FDA批准的不分癌种、只看突变的广谱抗癌靶向药，并被证明在儿童和成人的17种肿瘤中都有效。 拉罗替尼的获批是基于三项大型临床试验LOXO-TRK-14001（NCT02122913）、SCOUT（NCT02637687）和NAVIGATE（NCT02576431）。研究结果显示，拉罗替尼的客观缓解率（ORR）为75%，其中22%的患者获得了完全缓解（CR），53%的患者获得了部分缓解（PR）。
拉罗替尼三项临床试验结果汇总 2 恩曲替尼 2022年7月29日，罗氏制药的恩曲替尼（Entrectinib，罗圣全）获得NMPA正式批准，用于经充分验证的检测方法诊断为携带NTRK融合基因且不包括已知获得性耐药突变，患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症，以及无满意替代治疗或既往治疗失败的成人和12岁及以上儿童实体瘤患者。早在2019年8月15日，FDA就已批准恩曲替尼上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。 恩曲替尼是一款靶向NTRK和ROS1基因的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有中枢神经系统（CNS）活性，能够穿透血脑屏障，是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的TRK抑制剂，可阻断ROS1和NTRK激酶活性，并导致ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。 恩曲替尼的获批是基于三项多中心、单臂、开放性临床试验ALKA-372-001（EudraCT 2012-000148-88）、STARTRK-1（NCT02097810）、STARTRK-2（NCT02568267），试验的主要终点为独立中心审查委员会（BICR）根据RECIST v1.1标准评估的ORR和中位缓解持续时间（DOR），次要终点包括CNS转移患者的ORR和DOR。对NTRK融合基因阳性实体瘤成人患者进行整合分析数据显示，无论基线脑转移状态，成人患者的ORR达到61.3%，DOR高达20.0个月。肉瘤、非小细胞肺癌、涎腺分泌性癌、乳腺癌、神经内分泌癌的ORR也分别高达59.4%、64.5%、84.6%、66.7%和40%。 BRAF BRAF基因位于7号染色体长臂（7q34），是一种重要的原癌基因，编码丝氨酸/苏氨酸特异性激酶，参与调控细胞生长、分化和凋亡等生物学事件。BRAF基因突变是一种广谱的基因突变，在恶性黑色素瘤中发生概率为40%~60%、甲状腺乳头状癌为30%~80%、结直肠癌为5%~15%、肺癌为2%~4%、恶性胶质瘤为3%，并在多种发病率较低的肿瘤包括浆液性卵巢癌、胆管癌、胰腺癌均有一定表达。 根据活化的机制不同，BRAF突变体有三种类型，BRAFⅠ类突变（BRAF V600 D/E/K/R/M 突变），可以强烈激活BRAF激酶活性，组成性活化MAPK通路，且不依赖于RAS作为单体发出信号；BRAFⅡ类突变 ( K601、L597、G464 和 G469等），可作为 RAS 非依赖性二聚体激活下游通路；BRAFⅢ类突变（G466、N581、D594 和 D596等），激酶活性低或缺乏激酶活性，这类突变体依赖RAS并且对依赖ERK反馈的RAS敏感，通过增强其与RAS的结合激活ERK ，并需要分子共存机制使肿瘤中的RAS活化才能起作用。BRAF基因中最常见为V600E突变，占所有肿瘤BRAF突变的95%以上。
BRAF突变类型 2022年6月23日，FDA加速批准诺华的达拉非尼（Dabrafenib，泰菲乐）联合曲美替尼（Trametinib，迈吉宁）用于携带BRAF V600E突变、不可切除或转移性实体瘤的6岁及以上儿童和成人患者，这些患者在先前的治疗后出现进展且没有其他治疗方案。 达拉非尼和曲美替尼均为小分子TKI类药物，达拉非尼能够结合发生突变的BRAF V600E/K/D基因编码的蛋白产物，发挥抑癌作用。而曲美替尼抑制的位点则是BRAF突变激活的下游基因MEK1/2，两者联合可以进一步放大药物疗效。 本次获批是基于3项临床试验中观察到的临床疗效和安全性数据，包括BRF117019（NCT02034110）、NCI-MATCH（NCT02465060）和一项儿童研究X2101（NCT02124772）。 BRF117019和NCI-MATCH的H组研究共纳入131名成人患者，包括24种肿瘤类型，结果显示达拉非尼+曲美替尼在携带BRAF V600E的实体瘤患者中ORR高达80%，胆道癌患者的ORR为46%，DOR为9.8个月；高级别胶质瘤患者的ORR为33%，中位DOR为13.6个月；低级别胶质瘤患者的ORR为50%，DOR范围为6个月至29个月。
BRF117019和NCI-MATCH临床试验数据 X2101研究是一项多中心、开放标签、多队列试验，包括难治性或复发性实体肿瘤儿童患者。研究结果显示，达拉非尼联合曲美替尼的ORR为25%。对于9名有反应的患者，78%的患者DOR为6个月或更长时间，44%的患者DOR为24个月或更长时间。 RET RET原癌基因位于第10号染色体长臂（10q11.21），编码一种具有酪氨酸激酶受体RET蛋白。RET蛋白与配体结合后，可激活下游多种信号途径，如RAS、PI3K、STAT等，参与细胞的存活、增殖和分化。RET基因激活的RET蛋白通过多种信号通路参与不同肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭，影响肿瘤的发生发展。 RET基因改变和野生型基因过度表达会驱动肿瘤形成，RET基因改变主要包括RET融合和点突变，其中肿瘤的形成主要与RET融合相关。目前已在多个癌种中发现RET融合，包括60%甲状腺髓样癌、10%~20%乳头状甲状腺癌、1%~3%非小细胞肺癌，在食管癌、结直肠癌、唾液腺癌、卵巢癌中的发生概率不足1%。在非小细胞肺癌中，RET基因融合阳性多见于年轻、女性、少量吸烟或不吸烟的亚裔患者。乳头状甲状腺癌中最常见的RET融合类型为CCDC6-RET和NCOA4-RET，而非小细胞肺癌中最常见的为KIF5B-RET。RET融合的检测方法有多种，如IHC，FISH，RT-PCR，DNA-NGS，RNA-NGS等，其中DNA-NGS和RNA-NGS检出率较高（RET基因融合可以用DNA-NGS检测到，但联合RNA-NGS检测可以提高检测灵敏度）。
RET基因主要融合类型 2022年9月21日，FDA加速批准塞普替尼（Selpercatinib，Retevmo）用于治疗携带RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成人患者，这些患者在之前的全身系统治疗期间或之后出现进展，或者没有令人满意的替代治疗方案。这是全球首个且唯一一个不限癌种用于治疗RET基因融合实体瘤的RET抑制剂。 本次获批是基于一项多中心、开放标签、多队列的LIBRETTO-001（NCT03157128）临床试验研究，该试验共招募806名患者，其中45名为RET融合阳性的泛实体瘤患者，覆盖14种肿瘤类型（不包括肺癌和甲状腺癌），4名患者因不符合随访时间标准被排除，最终纳入41名RET融合阳性患者进行疗效分析，研究的主要终点为盲法独立审查委员会（BIRC）评估的ORR和DOR，次要终点包括CNS的ORR和DOR。结果显示患者总体ORR为44%，其中4.9%的患者获得了CR，39%的患者获得了PR。DOR为24.5个月，其中67%的患者缓解持续至少6个月。
LIBRETTO-001临床试验数据
来源: ANLONG医学 | 作者：后退的风景
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