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检验人,莫让不幸中的幸运成为不幸

归去来兮 2021-12-9 113人围观 技术


作者 | 刘敏丽  张丽中

单位 | 山西白求恩医院检验科



前  言































提及白血病,总让人闻之色变,但是有这么一句话会让人略感放松,那就是“不幸的是你得了白血病,幸运的是你得了M3”。


什么是M3呢?


1986年法美英(FAB)协作组修订的急性白血病诊断标准中将急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)分为M0~M7型,其中M3型骨髓中以异常的多颗粒早幼粒细胞为主,又称为急性早幼粒细胞白血病(acutepromyelocytic leukemia,APL)。


近日,我在外周血涂片中复检中发现2例APL,分享如下。


案例经过































病例一:


患者,男,47岁,因“发现口腔黏膜出血,四肢皮肤瘀点、瘀斑5天”经急诊入院。患者既往无高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史。查体:心率87次/分,体温36.5℃,呼吸20次/分,血压110/70mmHg,贫血貌,全身皮肤粘膜可见多处大片瘀斑,浅表淋巴结未触及明显肿大,口腔黏膜可见血疱,胸骨压痛阴性,心率齐,双肺呼吸音清,肝脾肋下未触及,腹软无压痛、反跳痛、肌紧张,双下肢无水肿。


血常规检查结果:WBC 39×109/L,Hb 81g/L,PLT 24×109/L。因WBC增高,PLT减低触发复检规则,于是进行血涂片复检。涂片镜检可见幼稚细胞,比例占80%以上。该类细胞胞体圆形或类圆形,大小不一;胞浆丰富,可见内外浆现象,有的含大量紫红色颗粒和奥氏小体;胞核不规则,呈双叶、肾形、类蝴蝶样、类臀样等;核染色致密,有的可见模糊核仁(图1)。


图1


由于细胞的形态学特征非常典型,确定此类细胞为异常早幼粒细胞,于是立即查看该患者的其他检验结果,发现肝肾功基本正常,凝血结果异常(表1)。PT、TT延长,FIB显著降低,D-Dimer、FDP显著升高,3P试验阳性(+),表明患者已合并DIC。

表1


根据外周血细胞形态特点及凝血结果异常,考虑APL的可能性大,立即电话通知主管医生。医生根据患者临床表现及血常规、凝血检查结果,基本确定为APL。


病例二:


患者,女,54岁,主因“多关节疼痛8月余,白细胞减少1月余”入住我院风湿免疫科。根据患者临床表现、关节超声检查、自身抗体检查等结果,类风湿性关节炎诊断明确。患者发现白细胞减少后,停药25天,仍未见改善,考虑可能为类风湿性关节炎累及血液系统,因此给予重组人粒细胞刺激因子升白细胞治疗。


患者入院时血细胞分析检查结果:WBC 1.4×109/L,RBC 3.89×1012/L,Hb 118g/L,PLT 155×109/L。外周血细胞形态检查:白细胞分类大致正常,成熟红细胞大小不等,血小板数量及形态未见异常。


给予重组人粒细胞刺激因子升白细胞治疗5天后,复查血细胞分析,WBC 18.6×109/L,RBC 3.54×1012/L,Hb 115g/L,PLT 62×109/L,仪器白细胞分类结果为中性粒细胞占8.3%,淋巴细胞占5.1%,单核细胞占86.5%。外周血涂片镜检可见幼稚细胞,疑似异常早幼粒细胞,比例30%左右(图2)。


图2


查找该患者的凝血结果:只有D-二聚体6245ng/mL,用此标本检测其他凝血项目,结果显示PT 14.8s,APTT 27.3s,AT 137%,TT 20.5s,FIB 0.72g/L,FDP 69.57μg/mL,3P试验阳性(+)。


与主管医生电话沟通,告知外周血细胞形态及凝血结果,提示APL的可能性大,建议请血液科医生会诊。


在后续的病例追踪中发现,两例病例的骨髓形态学、免疫分型、染色体检查、融合基因检测均符合APL诊断标准,证实我最初的判断正确。


案例分析































APL是一种特殊类型的AML,易见于中青年人,平均发病年龄为44岁,APL占同期AML的10%~15%,发病率为0.23/10万。


01
发病机制


90%以上APL患者15号染色体和17号染色体断裂,发生易位t(15:17),形成本病的标志性细胞遗传学特征。此易位导致15q22上的早幼粒细胞白血病基因(PML)与17q12上的维甲酸α基因(RARα)发生交互性重排,形成PML-RARα融合基因。其编码PML-RARα融合蛋白阻滞髓系细胞分化,抑制早幼粒细胞成熟,造成骨髓中异常早幼粒细胞大量堆积,导致APL发生。


02
临床表现


其特征性临床表现为疾病早期即有严重的出血倾向,病情发展迅速,出血表现多样,易发生弥漫性血管内凝血(Disseminatedintravascular coagulation,DIC)。


03
诊断


1.FAB分型为AML-M3。


2.WHO 2016年分型为伴重现性遗传学异常急性髓系白血病亚型下的APL伴PML-RARα阳性。


3.t(15;17)APL的诊断标准:PML-RARα融合基因阳性或染色体/FISH证实t(15;17)(q22;q12)时可确诊。


4. 变异型APL的诊断标准:具有APL的临床特征、细胞形态学表现,细胞遗传学或分子生物学检测发现t(11;17)、t(5; 17)、der(17)、t(17;17) 、t(4;17)

等其他异常。


04
治疗


目前,临床上主要使用全反式维甲酸(alltrans retinoic acid,ATRA)和三氧化二砷(arsenictrioxide,ATO)联合用药治疗APL。


ATRA是动物体内维生素A的衍生物,应用ATRA能快速降解PML-RARα融合蛋白,恢复野生型PML和RARα基因的功能,使PML重新定位于核小体,从而恢复其转录因子及肿瘤抑制的功能,最终诱导早幼粒细胞分化成熟,达到治疗的目的。


ATO是剧毒中药砒霜的主要成分,高浓度的ATO(约2μmoL/L)可诱导急性早幼粒白血病细胞的凋亡,低浓度的ATO(0.1~0.5μmoL/L)可使PML-RARα融合蛋白降解,从而解除对PML或者RARα功能的抑制,使APL细胞分化成熟。


自2000年开始,我国王振义和陈竺教授开始用ATRA和ATO联合治疗APL。联合用药使APL患者的治愈率从以前的约25%跃升至95%,并使得该联合治疗方法成为全世界APL的标准疗法,同时也彰显了中医药的巨大临床价值。


05
实验室检查


01
血液检查

(1)血常规及外周血涂片检查:WBC、RBC、Hb、PLT结果异常,血涂片镜检可见异常早幼粒细胞。


(2)DIC相关指标检查:APL合并DIC,引起继发性纤溶亢进,可表现为PT、APTT延长,FIB明显降低,D-Dimer、FDP显著升高。


(3)生化:肝功、肾功、心肌酶等检查,评估机体各脏器功能。


(4)血型及输血前有关传染性病原学检查。

02
骨髓检查

(1)细胞形态学:以异常的颗粒增的早幼粒细胞增生为主,且细胞形态较一致,胞质中有大小不均的颗粒,常见呈柴梱状的Auer小体。FAB分型根据颗粒的大小将APL分为:①M3a(粗颗粒型);②M3b(细颗粒型);③M3c(微颗粒型)。


(2)组织化学:APL的典型特征表现为过氧化酶强阳性、非特异性酯酶强阳性且不被氟化钠抑制、碱性磷酸酶和糖原染色(PAS)呈阴性或弱阳性。


(3)免疫分型:其典型表现为表达CD13、CD33、CD117和MPO,不表达或弱表达CD34、HLA-DR、CD11b、CD14、CD64、CD56。少数表达CD56患者提示预后较差。


(4)细胞遗传学:典型APL表现为t(15;17)(q22;q12)。变异型APL占2%,出现其他遗传性异常。5%的APL患者核型正常。常规染色体检测有时还可发现除t(15;17)以外的附加染色体异常。


(5)分子生物学:①PML-RARα融合基因:98%以上的APL患者存PML-RARα融合基因,另有低于2%的APL患者为其他类型融合基因。②基因突变:部分APL患者可伴有FLT3-ITD突变。


06
关于本案例的分析


病例一,患者血细胞计数异常,凝血功能障碍,外周血涂片可见典型的异常早幼粒细胞,结合其贫血、皮肤瘀斑、口腔黏膜出血的临床表现,可初步诊断为APL。


病例二,由于单核细胞大小、细胞内结构复杂程度与异常早幼粒细胞相似,仪器将异常早幼粒细胞误认为单核细胞,因此在血常规报告审核中应重视单核细胞百分比的异常升高。该病例为类风湿性关节炎合并APL,由于首发症状为非血液系统疾病,易导致漏诊、误诊,延误治疗的宝贵时机,因此任何局部疾病均不能轻易排除血液系统疾病。


案例总结































APL是一类以急性出血为主要临床特征的白血病,患者常因不同器官出血或栓塞而就诊于非血液科,治疗失败的最主要原因是早期致死性出血。目前,由于ATRA和ATO的规范化临床应用,APL已成为基本不用通过造血干细胞移植即可治愈的白血病。但是,APL治愈的关键是早诊断、早治疗。


检验人员应提高对异常早幼粒细胞形态的识别能力,特别是对于急诊和非血液病患者,若查见异常早幼粒细胞,怀疑APL,应作为危急值立即报告临床。只有早发现,才能让不幸而又幸运的APL患者及时得到治疗,让这份幸运延续下去。




参考文献

[1]. 马军,中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(2018年版).中华血液学杂志,2018. 39(03): 第179-183页.

[2]. 黄艳萍等,急性早幼粒细胞白血病的发病机制与治疗概述.生物学教学,2020. 45(03): 第55-57页.



END

来自: 检验医学
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