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凝血专题 | 凝血新四项特性与临床应用

归去来兮 2020-8-7 121人围观 技术


文章整理自:



天津医科大学总医院精准诊断中心 门剑龙教授的同题目直播讲座







对于凝血,最常用的指标为PT、APTT、TT、FIB,该类指标更多用于出血性疾病的诊断,而对凝血系统激活的监测不够敏感,出现异常时已在疾病进展的中、晚期或病人已出现典型表征,此时留给临床的机会较为被动。


新的凝血四项TAT、TM、PIC和t·PAI-c,能够综合评估血管内皮受损情况,反应凝血酶、纤溶酶激活状态,可在各个系统的反应起始阶段产生,因此可以作为DIC、血栓性疾病早期诊断和预防的提示指标,也可用于溶栓疗效监测,对于早期的出凝血系统状态评估非常重要。



TM血栓调节蛋白或凝血酶调节蛋白



TM是凝血新四项中指标之一,称为血栓调节蛋白或凝血酶调节蛋白。血浆中会在很多情况中看见TM含量增加,直接反映血管损伤、糖尿病血管损伤、肾病血管损伤等等。临床中常见的血栓类型,例如静脉血栓栓塞症VTE,导致血管损伤、动力学改变和遗传基因缺陷,过程隐蔽没有典型的体征,因此有效预防是降低患者致残致死率的重要手段,实验室的评估和检测非常关键。





TM与“新冠肺炎”


新冠中很多病人出现了ARDS急性呼吸窘迫综合征,造成全身性的炎症,细胞因子风暴,最典型的指标就是TM升高。还有由于各种原因造成DIC合并多器官功能衰竭,广泛的血管损伤,此时血中TM浓度增加。值得注意的是,出现急性肾衰,肾功能损坏时,TM会明显升高。非急性肾功能损害,TM不会有明显升高,因为TM能从尿液中排出。因此对TM的认知要综合评判,考虑到肾功能的问题。




TM与“脓毒症”


脓毒症若出现严重感染会导致DIC合并多器官功能衰竭,不控制原发病,只进行凝血干预,死亡率是非常高的。TM在脓毒症中起着重要作用,脓毒症DIC的时候凝血酶的生成量非常惊人,血管损伤使TM的结构大量崩解,原因在于凝血酶原含量非常高,在刺激的情况下非常高的凝血酶原大部分变成凝血酶,不是血管内皮表面的TM完全能够接受的,血管损伤使TM的结构大量崩解,有效的TM变少,真正TM能在细胞膜上起作用的越来越少,这样一个过程使病程变慢,如果人为不干预,过程不会太持久,所以现在有人工重组替代治疗,但成功与否还在临床试验当中。



TAT凝血酶抗凝血酶复合物



介绍TAT凝血酶和抗凝血酶的复合物之前,需要先了解抗凝血酶AT,AT是人体非常重要的生理性抗凝血蛋白,是凝血酶IIa的主要抑制物。肝素类物质使AT构象发生进一步改变,肝素类物质并不直接抗凝,而是增强了凝血酶的抗凝效率,如果抗凝血酶因为遗传或者其他因素缺乏,就会导致肝素用药失效。因此AT指标为临床选择抗凝药物提供了参考。


凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)是血液中相对不活跃的凝血酶与抗凝血酶以1:1结合形成的复合物,半衰期约为3-15分钟,在血中半衰期较短。检测TAT可反映高凝状态特征:TAT显著升高,提示凝血酶炽血增加/比例失衡,见于高凝状态、血栓高负荷。例如早期DIC(严重高凝状态)时,血浆TAT显著增高,可用于早期诊断;深静脉血栓形成、肺栓塞时,TAT显著增高;急性心肌梗死时,TAT轻度增高;抗凝治疗时,TAT降低说明治疗有效,血栓复发风险降低;溶栓治疗有效,TAT下降,如果持续增高,提示预后不良;TAT在肿瘤患者中增高,转移癌较原位癌更高;TAT在肝硬化和肝癌时升高,爆发性肝衰竭时TAT升高提示预后较差。

关于深静脉血栓形成或肺栓塞,TAT增高与血栓形成前原发病关联较大而与血栓形成本身关联较小,因此更应侧重于分析导致高凝状态原因。另外,TAT与作为凝血最终结果的D二聚体联合分析可以提高诊断性能。





TAT与“DIC弥散性血管内凝血”


慢性DIC中TAT虽增高,但整体止凝血状态可被肝脏代偿性纠正。纤溶抑制型DIC(DIC早期)或纤溶亢进型DIC(DIC后期)的TAT均会增加,并且由于纤溶抑制型DIC(DIC早期)纤溶变化幅度很小,因此TAT的增加更加明显。


日本血栓止血学会的学术标准化委员会《纤溶优势型DIC的病态诊断指南(2006年)》中,将“TAT≥20μg/L且PIC≥10μg/mL”作为诊断必要条件。即使是血小板计数<120×109μg/mL的感染性疾病患者(仍存在血小板消耗性减少),如TAT<7ng/mL,提示发生DIC风险较低。TAT对于感染性疾病患者的DIC趋势预测,是一种阴性预测值较高的标志物。




TM与“动静脉血栓”


静脉血栓诱因繁多,发生血栓性疾病时,TAT显著增高。但TAT增高特征与血栓类型无关,与原发病密切相关,特别是肿瘤与严重创伤。例如:在较轻的血栓负荷或高凝状态下,若TAT显著增高应考虑隐匿病因;抗凝血蛋白缺乏或狼疮抗凝物阳性时,若TAT轻度增加,提示机体动员抗凝系统;如果高凝状态/血栓患者TAT呈正常水平或偏低,提示止凝血功能失衡/失代偿。


TAT对于动脉血栓的价值在于溶栓后24-72小时动态监测。动脉血栓属于混合型血栓类型,其纤维蛋白负荷远低于静脉血栓,患者最初不会出现TAT明显增高情况。在rt-PA溶栓初期,TAT浓度显著增加,而再关注早期阶段,TAT会出现进行性增高。溶栓2小时之后,TAT迅速降低,提示治疗有效,若治疗36小时后TAT再度增高,提示出现再梗死风险。




TAT与“恶性肿瘤并发VTE”


恶性肿瘤导致的病理性高凝状态和血栓风险贯穿病程始终。准确识别VTE高危患者,合理使用药物/机械性预防措施,可降低显著VTE发生率。研究显示,D二聚体升高与癌症患者总体生存期缩短显著相关,D二聚体水平每增加1倍,患者死亡风险(HR)增加1.5倍,其水平升高可作为脑瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌患者死亡风险的预后评估指标。TAT的表达与D二聚体指标同步,因此临床更倾向于对进展期的肿瘤患者进行TAT与D二聚体联合检测。联合检测显示两项指标均进行性增高提示患者临床结局与VTE发生风险,因此需要给予密切关注并及时干预。



tPAI-c组织型纤溶酶原激活物-激活抑制物复合物与PIC纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物



早期纤溶酶原转变为纤溶酶的量取决于tPA与PAI的平衡,tPA与PAI复合物tPAI-c则反应二者平衡状态,为纤溶系统关键标志物,提示血栓进行时,导致血栓于案发病因未去除。

纤溶酶与α2纤溶酶抑制物的复合物PIC是纤溶系统启动标志物,在动脉血栓中价值较高,其可预示血栓正在形成,辅助诊断DIC和指导抗纤治疗方案。





tPAT-C与“病理性妊娠”


妊娠生理性高凝特征表现为纤维蛋白原、因子VII、VIII、IX、X、XI和XII浓度随孕周增加逐渐上升,vWF含量与因子VIII浓度同步增加。抗凝血蛋白浓度不同幅度降低;纤溶原活化抑制物(PAI-1与PAI-2)水平逐渐增加。这种高凝状态进行性加重直至妊娠晚期,并可持续至产后6周左右,在产褥期达到高峰后才逐渐恢复正常。


病例1,女,29岁,主因“孕2产0孕33+1周,发现血压升高2d”。入院前2d院外发现血压190/100mmHg,尿常规提示尿蛋白(4+)。入院诊断:(1)孕2产0孕33+1周 (2)中度子痫前期。入院后予解痉、降压、促肺治疗,于2019-11-16行剖宫产手术,分娩一活婴,术中出血300ml。

该名患者D二聚体下降、tPAT-C下降表明患者虽血管损伤持续但由于终止妊娠其慢性DIC过程被遏制,纤溶亢进得以缓解,该名患者出血与DIC风险较低。




tPAI-c与 PIC用于“剖宫产术中大出血”鉴别


先前DIC继发性纤维亢进与原发性纤溶tPA引发大出血较难鉴别,需进行血栓弹力图检测。现阶段,tPAI-c与 PIC可以作为指标进行鉴别,即PIC增高提示DIC引发继发性纤溶出血,tPAI-c提示原发性纤溶。但该指标是否具有代表性以及是否与血栓弹力图具有同样作用需更多观察。




tPAI-c与“肥胖”相关联


脂肪组织的内分泌作用可释放PAI-1、激活血小板与凝血并释放PAI抑制纤溶,严重肥胖患者血浆中PAI均较高。一名肝移植术后的肥胖患者因未接受足够抗凝治疗而出现多部位门脉血栓。患者右肢血流速较差,给予低分子肝素后D二聚体持续下降。然而患者tPAI-c仍处于高位,经基因检测发现患者PAI-1出现4G4G突变,PAI-1持续较高导致tPAI-c代偿性增高,进一步增加抗凝药物华法林、利伐沙班后患者指标正常。




tPAI-c与“癌症”


癌细胞血路转移会对局部甚至全身纤溶造成影响,特别是对腹壁瘤栓的形成造成影响。贴合在血管壁的瘤栓释放TPA形成局部纤溶溶解纤维蛋白,使肿瘤细胞与血管壁贴合,从而进一步转移至其他器官。因此,肿瘤血路转移患者tPAI-c会出现增高。


凝血新四项指标与临床预后相关,但单独使用仍存在局限,需与临床指标以及传统指标联合评估,且不同情况需设定不同临界值并进行动态评估。只有这样才能积累经验,使其更好地应用于临床。



来自: MIR医学仪器与试剂
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