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还记得曾经刷爆各大媒体的“滴血验癌”吗？ 2017年五一假期，《央视新闻》、《人民日报》以及央视“经济半小时”节目同时发布一则消息“重大突破！一滴血可测癌症，已被批准临床使用！中国制造！”，消息发布后不久，引来众多专业人士和媒体纷纷质疑其“误导公众”。 相关人士表示：“一滴血可测癌症”这种说法不太严谨，过分夸大了肿瘤标志物在肿瘤诊断中的作用，误导了老百姓认为靠一滴血就能测出自己是否会患癌症，患那种癌症。该消息的发布源头，清华大学罗永章教授在一次采访中也曾辟谣，“一滴血可测癌症”这一说法很不准确，确切的说法应该是“监测癌症”。 尽管该报道最终被定性为虚假宣传，但也是第一次让公众对热休克蛋白和癌症的关系有了粗略的了解。事实上，热休克蛋白一直是癌症研究中热点，不仅是很有希望的癌症治疗靶点之一，也可作为癌症诊断、治疗和判断预后的良好监测指标。针对热休克蛋白的抗癌药物很早就开始了临床试验，那么，试验结果具体如何呢？要说清楚这个问题，还是得先从热休克蛋白的作用开始说起……
热休克蛋白，首先，看名字就知道，这是一种蛋白质分子；其次，“热休克”其实是细胞应激反应的一种。人们最早发现，当细胞处于应激状态（包括生理和环境损伤，如缺氧、高氧、紫外线、化学物质、病毒、手术、营养不良）时，就会大量的分泌一种蛋白质，这种蛋白质就是热休克蛋白。这里需要先科普一个小知识点：人体内的蛋白质是有各种各样结构的，不同的结构保证了蛋白质不同的功能，进而确保细胞的功能正常。而把人体内的蛋白质折叠成不同结构的，正是热休克蛋白。所以，细胞在应激状态下大量分泌热休克蛋白也就是理所当然的了。在应激状态下，细胞内的蛋白质变得很脆弱，急需热休克蛋白来进行重新折叠、装配、运输等等，对细胞起到保护作用。就因为这种“随叫随到”、“热心服务”的态度，热休克蛋白也被称为“伴侣蛋白”，其实就是个“超级打工仔”。同样是蛋白质，热休克蛋白就只能去“服务”其它蛋白质，还“用完就扔”。对了，热休克蛋白“服务”的这些蛋白质有一个统一的学术名：“客户蛋白”。真就是“甲方”和“乙方”的关系了~虽然看起来很“卑微”，但热休克蛋白可能比人类的祖先要古老得多。科学家们发现，热休克蛋白同样存在细菌和真菌之中，意味着早在“人类”还是一个细胞那么大小的时候，热休克蛋白就已经在发挥作用了，可见其对人体维持正常功能的重要性。其实想想也能明白，热休克蛋白在机体中的作用非常基础且重要，肿瘤自然也和热休克蛋白脱不开干系。事实上，科学家们很早就发现，肿瘤细胞中的热休克蛋白浓度非常高，并且，这些热休克蛋白正是肿瘤细胞自己分泌的。肿瘤的一大特点就是疯狂增殖，而在增殖过程中，难免会出现很多蛋白质装配错误，这时候就需要热休克蛋白来“服务”这些客户蛋白了。“打工仔”不够怎么办？肿瘤细胞自己造。因为肿瘤细胞非常依赖热休克蛋白的大量供应，并且一旦停止供应就会对其造成“痛苦”，所以科学家们很形象地称肿瘤细胞“对热休克蛋白成瘾”。热休克蛋白被证明积极参与了许多肿瘤恶性转化和进展的关键机制，包括刺激独立生长、逃避凋亡和衰老、新血管生成、周围组织的侵袭和转移。正因如此，热休克蛋白很早就被研究人员盯上，希望通过抑制热休克蛋白从而破坏肿瘤生存所必须的蛋白质来抑制肿瘤生长。
因为在发现时对其具体功能还不是很清楚，所以热休克蛋白是按照分子量进行命名的，包括Hsp27、Hsp40、Hsp60、Hsp70、Hsp90等。Hsp90也就是分子量为90kD的热休克蛋白。在非小细胞肺癌中，有三种不同的热休克蛋白抑制剂进行了早期临床试验（I-III期）：Hsp90、Hsp70、Hsp27，其中Hsp90的研究最为广泛。然而，尽管理论基础非常牢靠，但已完成的临床试验结果大多都令人失望。目前已有多个Hsp90抑制剂进行了I-III期临床试验，但在未进行靶点选择的患者中，均未显示出疗效，多种Hsp90抑制剂停止了研发。唯一显示出疗效的是ALK重排的患者，在ALK靶向药物联用时，Hsp90抑制剂减少了对ALK靶向药的耐药，这可能跟ALK是Hsp90的客户蛋白有关。分析Hsp90抑制剂药物失败的原因，可能有两个方面：
尽管早期的临床试验遭遇了失败，但对于热休克蛋白药物领域来说，现在还处在早期阶段，科学家们正想尽办法来克服困难，热休克蛋白仍然是非常有希望的癌症治疗靶点。并且，除了作为癌症治疗的靶点，Hsp90在血液中的含量高低对肺癌治疗疗效评估和肿瘤进展情况评估同样具有重要意义。Hsp90α和Hsp90β是是Hsp90的两种异构体，Hsp90β主要存在细胞内，而Hsp90α更容易分泌到细胞外。越来越多研究表明血浆中的Hsp90a可以作为区分肺部良恶性疾病的标志物。在一项纳入2247名研究对象的试验中，发现肺癌人群的Hsp90α水平显著高于健康对照组，且表达量多少与肿瘤分级和分期之间存在正相关。另一项研究发现癌症患者术前Hsp90α高于术后，化疗前高于化疗后，且对化疗不敏感、治疗反应不佳的患者Hsp90α表达量升高。这提示了Hsp90α还可以作为预测预后的重要指标。对“滴血验癌”事件稍有了解的人应该发现，这个Hsp90α正是事件的主角。所谓“滴血验癌”其实就是抽取少量血液检测其中的Hsp90α含量，从而监测肿瘤情况和预后评估。总的来说，Hsp90α不能用于诊断癌症，用于体检筛查更是“谋财害命”。但确确实实是肺癌患者及医生的一个有力工具，为肺癌预后评估和疗效监测提供了新方法。【参考文献】 [1]. Calderwood, S.K., Heat shock proteins and cancer: intracellular chaperones or extracellular signalling ligands? Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences, 2018. 373(1738): p. 20160524.[2]. Hendriks, L. and A.C. Dingemans, Heat shock protein antagonists in early stage clinical trials for NSCLC. Expert Opin Investig Drugs, 2017. 26(5): p. 541-550.
[3]. Olotu, F., et al., An update on the discovery and development of selective heat shock protein inhibitors as anti-cancer therapy. Expert Opinion on Drug Discovery, 2018. 13(10): p. 903-918.[4]. 何心合等, 热休克蛋白90在肺癌诊治中的研究进展. 国际呼吸杂志, 2016. 36(16): 第1267-1271页. |
