免疫细胞与新冠病毒的博弈

     近2个多月来，由新型冠状病毒引起的呼吸道疾病（WHO命名为COVID-19）的暴发牵动着国人乃至全球的心，截止截稿日，已有54个国家发现确诊病例。目前关于新冠病毒的认识仍然很有限，但是基本可以确认的一点是，新冠病毒感染不同于传统的病毒感染，患者常都表现为淋巴细胞减少，重症患者甚至可能出现因免疫系统过度反应而引起的多器官衰竭。免疫系统是机体对抗细菌、病毒等病原体感染的重要武器，面对新冠病毒的入侵，机体如何利用免疫武器进行抗击？

     作为机体免疫系统最主要的战士，免疫细胞在抗病毒过程中发挥重要作用。病原体进入机体后首先激活补体系统、通过模式识别受体介导中性粒细胞、巨噬细胞、NK细胞等活化，合成分泌细胞因子、趋化因子及白三烯等炎症介质，发挥第一层抗病毒效应，同时也介导T、B淋巴细胞活化的适应性免疫反应，彻底消灭病原菌。一般而言，病毒感染时中性粒细胞百分比下降，淋巴细胞比例和计数升高，以通过其介导的细胞毒性、抗体中和等机制发挥抗病毒作用。然而，COVID-19感染者发病早期白细胞总数正常或降低，淋巴细胞计数减少[1]，特别是新冠肺炎重症患者，常表现为T、B、NK细胞均降低。动态监测新冠肺炎患者（特别是老年肺部感染患者）的T淋巴细胞百分比和绝对计数，能辅助临床了解细胞免疫功能, 从而指导临床治疗, 评估患者转归（图1）。最新研究显示，中性粒细胞与CD8+T细胞计数比值（N8R）、与淋巴细胞计数比值（NLR）可作为新冠肺炎轻症患者向重症发展的预测指标[2]。我们在临床中也观察到，新冠肺炎重症患者CD3+T淋巴细胞计数严重降低，在治疗有效后，T淋巴细胞计数逐渐恢复至正常参考水平。因此，当患者外周血淋巴细胞计数、CD4+及CD8+ T细胞、B淋巴细胞进行性降低时应警惕病情恶化 [3], 适时调整诊疗措施、纠正加重病情的潜在可逆因素，尽力争取病情缓解、避免病情加重。值得注意的是，并非所有新冠肺炎患者的淋巴细胞数量都会降低，临床中也可见部分新冠肺炎确诊患者其淋巴细胞计数无明显下降。

图1. 新冠病毒感染患者外周T淋巴细胞亚群在治疗中的变化  A. 新冠病毒感染患者病情加重过程中T淋巴细胞亚群变化趋势；B. 新冠病毒感染患者在治疗过程中病情不断反复，外周T淋巴细胞亚群数目也出现起伏。

     对于新冠肺炎患者外周淋巴细胞数目的降低，其具体机制尚不清楚，目前《柳叶刀》子刊关于新冠肺炎患者肺组织病理研究结果显示，患者双肺组织中可见淋巴细胞为主的间质性单个核细胞炎性浸润[4]，提示可能存在外周淋巴细胞的组织迁徙，这一点与李太生教授团队曾对冠状病毒SARS研究后的推测相似，他们认为SARS感染也可引起患者淋巴细胞数量的下降，可能与急性期的淋巴细胞破坏、外周血淋巴细胞在趋化因子和炎性因子作用下发生肺部迁徙、及淋巴细胞可逆性再分布等原因有关，但仍需要更多的研究证据 [5]。

     免疫细胞除了亲自上场对抗病毒外，还可通过分泌细胞因子参与抗病毒过程。《柳叶刀》发表的一项研究指出，重症监护室新冠肺炎患者细胞因子水平明显高于普通患者，推断病情严重可能与细胞因子风暴（cytokine storm, CS）相关 [6]。那么什么是细胞因子风暴？它为什么会产生？细胞因子风暴是机体在病原体刺激下，诱导一系列炎症因子大量产生而介导的过度免疫反应现象。免疫反应是把“双刃剑”，在发挥免疫防御的同时，也可能因免疫反应过度而导致机体损伤，可谓是“杀敌一千，自损八百”。目前新冠肺炎中的细胞因子风暴的发生过程和机制尚不清楚，以往研究认为感染所致的细胞因子风暴病理过程如下 [7]：病毒RNA激活巨噬细胞，中性粒细胞、单核细胞等合成分泌多种细胞因子和趋化因子，包括I型和III型干扰素、IL-1β、IL-18、TNF-α、IL-6、IL-8、MCP-1等，引起“初级细胞因子”效应，发挥初步抗病毒效应；随后，继续招募、激活淋巴细胞等效应细胞，同时引发“次级细胞因子”效应，消灭病毒和病毒感染细胞，当细胞因子效应无法控制后也可导致组织受损，最终导致全身多器官衰竭 [8]。天然免疫细胞和适应性免疫细胞均可产生多种细胞因子和趋化因子介导机体炎症反应，新冠肺炎患者尤其是危重症患者单纯的外周淋巴细胞计数水平并不能反映机体细胞因子水平，因此，监测细胞因子水平也十分必要。协和COVID-19诊疗指南中推荐监测炎性因子PCT、CRP，和细胞因子IL-6、IL-10、TNF-α [9]。卫健委在COVID-19危重患者指南中也明确外周血炎症因子如IL-6、CRP进行性上升作为病情恶化指标 [3]。我们也推荐，有条件的医院进行多项细胞因子联合监测，至少动态监测CRP和IL-6。

      除炎性反应和细胞免疫外，体液免疫也参与抗病毒反应。机体受病毒抗原刺激后， B细胞分化为浆细胞和记忆B细胞，浆细胞负责产生特异性的抗病毒抗体，记忆B细胞则负责“记住”接触过的病毒抗原，当再次感染时，它们能迅速分化为浆细胞并产生特异性抗体，加入抗病毒的“二次战斗”。关于新冠感染抗体检测，在上一期的推送中小编的同事们已为大家做了详细的介绍和解答，感兴趣的朋友请参阅“新冠感染抗体检测的6问6答”。

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