《科学》重磅：预测心血管风险，它比血脂更重要

归去来兮 2023-4-4 05:00 PM 370人围观医学

3月16日，《科学》杂志刊登专题文章，对一种名为“神经酰胺”的脂质成分进行了深度讨论。文章认为，神经酰胺可能比胆固醇更能预测心血管疾病，并已引起部分医生和制药公司的重视。

65岁的斯蒂芬妮·布伦德曼 (Stephanie Blendermann) 有充分理由担心心脏病。她的三个姐妹在40多岁或50多岁时死于心脏病，她的父亲需要手术绕过阻塞的动脉。她还患有自身免疫性疾病，这种疾病会导致慢性炎症并增加患心血管疾病的几率。“我有一张有趣的医疗图表”明尼苏达州普赖尔莱克的一名房地产经纪人Blendermann说。

然而，Blendermann的常规实验室结果并不令人担忧。在检查时，她的低密度脂蛋白 (LDL) 或“坏”胆固醇徘徊在正常值100毫克/分升的临界值附近，而她的总胆固醇——好胆固醇和坏胆固醇的总和仍在推荐范围内。“我以为我过得很好”她说。

但由于Blendermann的风险尚不清楚，2021年底，她的医生决定将她转介给梅奥诊所的心脏病专家Vlad Vasile。为了确定她对动脉粥样硬化的易感性，Vasile对Blendermann从未听说过的物质进行了一项测试：称为神经酰胺的脂质。长期被忽视的是，它们正在成为低密度脂蛋白胆固醇等心脏病风险标准标志物的有力替代品。

Blendermann的得分中等偏高，这表明与得分较低的人相比，她患心脏病等心血管事件的可能性是后者的两倍多。“它把我们吵醒了很多时间”她说“神经酰胺告诉了我更大的故事” 。她开始服用降胆固醇药物，并彻底改变了她的饮食和锻炼方式。

医生和制药公司也对神经酰胺的医疗可能性产生了兴趣。Blendermann是美国仅有的几千人中接受过神经酰胺血液检测的人之一，该检测仅由梅奥诊所 (Mayo Clinic) 进行。但今年晚些时候，实验室测试巨头Quest Diagnostics将开始提供这种分析，可能会让更多的患者使用它。

首批专门用于降低神经酰胺水平的药物也即将问世，至少有两家公司希望在明年左右开始临床试验。研究人员正在改进他们对这些分子的描述，这些分子占体内脂质的比例不到 1%，如何对我们的生理产生如此强大的影响。神经酰胺对于多种细胞功能至关重要。但大量研究还表明，高水平的分子与心脏病和糖尿病、脂肪肝等疾病有关，表明它们也可能造成严重破坏。

“有大量证据表明 [神经酰胺] 是代谢功能障碍的主要驱动力”德克萨斯大学西南医学中心的生理学家Philipp Scherer说。这使得它们对于评估患者患某些慢性病的几率很有价值，并且是“心血管风险的极好预测指标”，梅奥诊所心血管实验室医学联合主任Jeff Meeusen说。

尽管如此，医学界还没有接受神经酰胺。在此之前，心脏病专家将不得不接受一项不熟悉的测试，并学习如何根据标准风险因素来解释结果。在患者开始接受降低神经酰胺的药物之前，开发人员必须证明干扰对身体至关重要的化合物利大于弊。

直到30多年前，神经酰胺“还没有出现在任何人的雷达屏幕上”石溪大学的脂质学家Yusuf Hannun说。少数确实考虑过遍布全身的分子的研究人员认为它们在代谢上是惰性的。1993年，Hannun和他的同事进行了首批帮助改变这种看法的研究之一。

研究人员想了解特定的免疫系统分子如何刺激恶性细胞自杀，从而预防癌症。他们发现该分子通过神经酰胺起作用，表明脂质对于在细胞内传递信息很重要。不久之后，一种称为液相色谱-质谱法的新技术彻底改变了脂质的研究。该技术可以对复杂的分子混合物进行分类，表明细胞携带多种神经酰胺品种——哺乳动物拥有200多种类型。从那时起，科学家们一直在努力梳理这些分子的功能。

弗吉尼亚联邦大学的生物化学家Ashley Cowart说，脂质必不可少的一个地方是皮肤，它“拥有非常多样化的神经酰胺群”。在那里，它们有助于保持坚固的保护层——这就是为什么护肤霜制造商在他们的产品中添加合成神经酰胺或源自天然来源的神经酰胺。

在皮肤和身体其他部位，细胞结合不同类型的神经酰胺来微调其外膜的流动性，这会影响细胞功能，例如运动、分裂和通讯。神经酰胺还用作合成其他脂质的原料。简而言之，魏茨曼科学研究所的脂质生物化学家Tony Futerman说，“没有神经酰胺，我们就无法生存。”

但正如研究人员发现的那样，神经酰胺也会对我们不利。它们可以渗入血管内壁并引入低密度脂蛋白胆固醇颗粒，从而导致动脉粥样硬化。它们可以抑制一氧化氮的产生，一氧化氮是一种化学信使，可以放松动脉壁并帮助保持血管畅通。一些神经酰胺似乎会促进胰岛素抵抗，这是一种糖代谢缺陷，是2型糖尿病和其他疾病的特征。这些分子还可以减少线粒体的能量产生，线粒体是提供细胞化学燃料的细胞器。神经酰胺可以触发的细胞自杀虽然可以预防癌症，但可能会损害心脏等器官中的健康组织。

为什么神经酰胺有时会变质？有些人天生就是这样。特定神经酰胺的特性取决于其酰基尾部的大小，酰基尾部是分子的一部分，可包含12到26个以上的碳原子。“酰基链的长度在细胞生理学和细胞病理生理学中具有极其重要的意义”Futerman说。一般来说，长尾的神经酰胺种类更具破坏性，某些带有16、18或24个碳尾的分子可能是最危险的，原因尚不清楚。

神经酰胺会增加患病的风险——但当它们以正常水平存在时，它们会在体内发挥关键作用。密封外层皮肤、触发细胞自杀、控制细胞膜流动性、刺激内部细胞循环、为复杂脂质的合成提供底物。

当我们的身体产生过多神经酰胺时，它们也可能变得有害。我们分解所吃的脂肪以产生脂肪酸，其中一些会进入产生神经酰胺的途径。我们的细胞通常只制造少量的神经酰胺。然而，当我们的饮食中含有过多的脂肪时，分子的合成就会蓬勃发展。Scherer说，“神经酰胺途径是一种溢出途径”用于过量脂肪酸。

与饮食的联系可能解释了为什么神经酰胺在如此多与饮食相关的代谢条件下激增。例如，研究人员使用液相色谱-质谱法发现肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝和几种心血管疾病（包括动脉粥样硬化、心力衰竭和中风）患者体内的特定神经酰胺水平升高。啮齿动物研究表明，神经酰胺可能不仅仅是旁观者。使用化学处理或基因操作来降低神经酰胺水平可以保护动物免受许多这些疾病的侵害。

一些研究人员仍然不相信。“在我看来，它们是起因还是结果，我们不知道”Futerman说。但研究神经酰胺20多年的犹他大学生理学家斯科特·萨默斯 (Scott Summers) 是接受神经酰胺对健康影响的研究人员之一。“我们的数据非常清楚，这些是重要的分子。”

研究人员继续深入研究神经酰胺的生物学，但他们也将脂质视为潜在有价值的生物标志物，以衡量患者患心脏病的风险。评估这种风险的传统因素包括年龄、性别、患者是否吸烟或患有糖尿病，以及低密度脂蛋白胆固醇等脂质的实验室测量值。然而，这些指标并没有标记出每个处于危险中的人。事实上，大约15%的心脏病发作患者根本没有标准的危险因素。

神经酰胺可能会填补这一空白。在2016年的一项研究中，Zora Biosciences和坦佩雷大学的临床药理学家Reijo Laaksonen及其同事分析了心脏病患者的胆固醇和神经酰胺水平。

血液神经酰胺准确预测这些人是否会死于心脏病。例如，一种带有16个碳尾的神经酰胺品种在死亡患者中的丰度比在幸存者中高17%。相比之下，科学家们报告说，低密度脂蛋白胆固醇没有提供任何见解——在没有心脏病发作的人中它更高。Laaksonen和他的同事以及其他研究团队还发现，神经酰胺水平揭示了一般人群的心血管风险。总的来说，对超过100,000人的研究证实了神经酰胺测试的预测能力，Laaksonen说。“可以说神经酰胺测试是最好的基于脂质的心血管事件风险标志物。” Zora已将其神经酰胺评分算法授权给Mayo Clinic和Quest。

Meeusen说，他和他的Mayo Clinic同事通常对新的医学检测持谨慎态度，但神经酰胺检测的证据足以令人信服，足以在2016年开始向患者提供检测方法。研究表明神经酰胺与心血管疾病有关，该团队也受到影响发展。“与胆固醇相比，神经酰胺 [更] 直接参与动脉粥样硬化的进展”Meeusen说。

尽管有这些优势，神经酰胺测试仍然有限。Meeusen说梅奥诊所每月进行大约1000次分析，大部分是内部请求。相比之下，该诊所每天执行的标准脂质面板数是标准脂质面板的数倍。

然而，其他供应商也开始提供神经酰胺测试。例如，芬兰的大多数私人诊所和大约一半的公立医院都这样做，Laaksonen说。Quest即将进入市场，将进一步提高可用性。

Quest心脏代谢内分泌专营权的医疗总监Marc Penn表示，该公司决定提供神经酰胺测试，因为它们本质上是三合一测试。Penn说，对于今天的大多数患者，医生通过对血脂、血糖和炎症进行单独测试，来拼凑出他们患心脏病和糖尿病等疾病风险的零星图景。但他说，测量神经酰胺可以全面评估患者患代谢性疾病的风险，因为所有三个因素都会影响水平。

没有人预计神经酰胺测试会取代标准脂质面板。神经酰胺测试执行起来更复杂，因为它需要质谱分析，而这在大多数临床实验室中是不可用的。它的价格也贵了大约10倍，在梅奥诊所的售价约为100美元。此外，有多少执业心脏病专家会选择这些测试，即使他们更容易订购，还有待观察。

Duke Health的预防心脏病专家Neha Pagidipati说，她对这个想法持开放态度。“有一个地方可以进行额外的测量，以了解谁有患心血管疾病的风险。” 不过，她说，尽管她的一位患者询问了神经酰胺测试，但她从未订购过，并且仍不确定其临床价值。“我需要更清楚地建议我的患者如何处理这些信息。”

Summers担心一些基于神经酰胺结果的建议可能会适得其反。研究人员注意到，在患者改善饮食、加强锻炼或服用降胆固醇药物（如他汀类药物）后，血液神经酰胺水平往往会下降。Summers说，建议运动可能是安全的，但他汀类药物“可能只是将 [神经酰胺] 留在肝脏中，它们会在那里造成很多伤害。” 缺少的是来自临床试验的数据，研究人员在这些试验中测试饮食和降脂治疗等干预措施是否不仅可以降低神经酰胺水平，还可以转化为改善健康状况。

2020年，Laaksonen及其同事启动了第一项尝试解决这一遗漏问题的试验。研究人员正在鉴定2000名患有心脏病的患者，这些患者的神经酰胺和其他三种心血管风险生物标志物水平较高。一半的患者将参加强化计划，每年两次接受有关饮食和锻炼的指导课程以及来自智能手机应用程序的频繁建议。他们还将获得针对血糖和降脂药物的量身定制的建议。该组的另一半将接受他们的医生的定期护理。研究人员计划跟踪参与者3年，测量他们的心血管事件发生率，以确定更积极的方法是否除了降低神经酰胺水平之外还提供疾病保护。

这些努力是否会提供实用的抗神经酰胺药物还有待观察。但像Blendermann这样的患者已经受益于神经酰胺作为风险标记的力量。

拿到检测结果后，她开始多运动，多吃绿色蔬菜和瘦肉，如鱼肉和鸡肉。“这对我来说意义重大。我在一个肉食和土豆家庭长大”她说。1年后，她的神经酰胺评分从8降至1，是第二低的风险水平。她的其他血脂，包括低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇，也有所改善。她将神经酰胺测试归功于让她意识到“我必须开始忙碌并做好这件事”。

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来源: 《Science》杂志

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