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病例分享：只是腹泻那么简单吗？
3岁左右患儿，山东人，男。近半年以来一直都是间断性腹泻，体重不增反减。一开始家人并未在意，但是连续近半年的身高体重异常，这引起了妈妈的注意，焦急万分地带他入院检查。但是走访了家附近的多家医院仍然没能查出具体是什么病因。 最后无奈下全家带着孩子来到了北京某医院就诊，检查后，发现体温正常，神志清，精神反应差，体型消瘦，面色差等。医生当即让其进行乳糜泻相关项目的检查，最后血清学检查结果显示血清抗麦胶蛋白（anti-DGP）IgA及IgG抗体阳性、抗组织转谷氨酰胺酶（anti-tTG）IgA及IgG抗体阳性；组织活检检查结果显示十二指肠球部、降部黏膜肿胀明显，降部黏膜可见扇贝样改变，未见糜烂及溃疡。 拿到报告单后，医生果断将其确诊为乳糜泻患儿。叮嘱其严格忌麦类食物，一段时间后，小家伙体重增加，运动发育也逐渐恢复正常。 以上案例的罪魁祸首就是近些年不可小觑的全球性疾病乳糜泻(celiac disease, CD)，乳糜泻患病率近年来显著增加。乳糜泻既往被认为在我国十分罕见，但随着人们对该病认识的不断深入，发现乳糜泻在我国慢性腹泻以及营养不良的患儿中也多存在。但是乳糜泻发病隐匿且临床表现复杂多样，因此导致临床对乳糜泻患儿的“误诊”和“漏诊”率极高，尽早诊断尽早治疗才能使乳糜泻患儿的生活质量得到明显改善。所以接下来就让小欧带大家认识一下什么是乳糜泻？乳糜泻的临床表现主要有哪些？乳糜泻目前的血清学检测策略以及临床诊断标准又是什么？
什么是乳糜泻？
乳糜泻(celiac disease, CD)又称为麸质敏感性肠病，麦胶性肠炎、非热带口炎性乳糜泻、特发性脂肪泻。是一种在遗传易感儿童和成人人群中发生的累及小肠的慢性、多器官自身免疫性疾病。它主要由麸质蛋白（麦胶蛋白和麦谷蛋白）和相关醇溶蛋白（来自小麦、大麦、黑麦、含谷蛋白的燕麦）等含麸质类食物促发。其特点主要为小肠炎症从而引起小肠绒毛萎缩，使得患者不能正常消化正常吸收营养，最终出现营养不良、发育迟缓等临床表现。乳糜泻在全世界范围内都很普遍，其患病率近年来显著增加。该病不止常见于儿童，它可发病于任何年龄段且遗传概率也比较高，所以对于一级二级亲属已被确诊为乳糜泻的患者，他们具有更高的患病风险，需要密切关注和随访。目前，终身严格的无麸质饮食（gluten-free diet，GFD）是对乳糜泻患者唯一有效的治疗手段，大部分患者的症状可以得到改善或治愈[1,2]。 乳糜泻临床表现主要有哪些？
乳糜泻棘手的地方在于，所产生的抗体不仅会攻击肠胃系统，还可攻击其他身体部位，如关节和皮肤。因此，乳糜泻起病大多缓慢且临床表现复杂多样，在就诊的患者中，胃肠道症状比如腹泻、腹胀、营养不良等相对比较多见。但是除此之外，胃肠外症状及并发症也比较常见。已报道的有慢性疲劳、缺铁性贫血、巨细胞性贫血［叶酸和（或）维生素B12缺乏症］、疱疹样皮炎、牙釉质发育不全、复发性口腔阿弗他溃疡、关节炎、关节痛、骨质减少或骨质疏松、身材矮小、青春期延迟、小脑性共济失调、反复头痛、周围神经病变、惊厥、焦虑、抑郁等[3,4]。进食麦类食物症状加重，忌食麦类食物症状缓解。正因为这些胃肠外症状像是其他疾病的症状，所以极易使得临床医生对乳糜泻患者有漏诊和误诊的情况。因此，近些年随着血清学、基因检测等检查手段的发展，发现乳糜泻典型病例只占总病例人群很小的一部分，犹如冰山一角，不典型、静止期和隐匿型乳糜泻才是冰山的主体[5]。
被漏诊和误诊错过最佳治疗时机的乳糜泻患者，除了会出现发育迟缓、营养不良，贫血、抑郁、不孕不育等临床表现之外，甚至还会增加其罹患恶性疾病的风险，比如小肠肿瘤，大肠腺癌，恶性淋巴瘤等。因此，早诊早治对乳糜泻患者非常重要！ 乳糜泻血清学检测策略 对于临床表现疑似乳糜泻的患者或是一级二级亲属为乳糜泻患者的高危人群，除了要关注这些乳糜泻相关临床表现之外，更多的还要依赖于实验室检测结果。血清学抗体检测是乳糜泻诊断或筛查的一种重要辅助手段，其血清学抗体阳性在乳糜泻筛查和随访过程中发挥了重要作用。因此，已逐渐成为乳糜泻患者的首要筛查方法。 其中血清IgA型抗组织谷氨酰胺转移酶抗体（IgA-tTG）诊断乳糜泻的灵敏度和特异度均较高，是目前乳糜泻诊断首选抗体之一。IgA型抗肌内膜抗体（IgA-EmA）检测除了具有良好的灵敏度外，其特异度接近100%，因此当IgA-tTG抗体检测结果处于边界或存在假阳性可能时，应联合检测IgA-EmA抗体，如其为阳性可进一步明确诊断乳糜泻。除此之外，我们知道肠粘膜的固有层在吸收麦胶蛋白后，组织谷氨酰胺转移酶（tTG）脱去麦胶蛋白的酰胺基。在这个过程中谷氨酰胺残基被谷氨酸残基取代。通过这种方式被修饰的麦胶蛋白会与抗原递呈细胞HLA-DQ2/8 等分子结合，提呈给辅助T细胞。进而触发广泛的免疫反应，产生包括抗麦胶蛋白(anti-DGP)抗体在内的多种自身抗体。因此，anti-DGP对于诊断乳糜泻也具有良好的诊断准确度，对其他乳糜泻相关抗体检测结果可起到补充作用。临床表现疑似乳糜泻但IgA-tTG抗体、IgA-EmA抗体等检测为阴性时，可加测anti-DGP抗体以进一步明确，如其为阳性则亦对诊断乳糜泻有一定提示意义。除此之外，anti-DGP抗体的检测对治疗过程的监测以及无麸质饮食的控制都具有一定的应用价值。检测到anti-DGP抗体滴度的升高或降低可以使患者避免进行小肠组织活检。采取无麸质饮食的乳糜泻患者，如果因为摄入麸质引起病情复发，其anti-DGP抗体IgA 与IgG 水平会在几天内升高。在无麸质饮食治疗的过程中，anti-DGP抗体IgA 浓度会快速下降。相反，抗麦胶蛋白抗体IgA 水平持续升高表示患者没有严格遵守无麸质饮食。 解读乳糜泻相关的血清学抗体检测结果，需结合患者年龄、近期含麦胶食物摄入状况以及是否应用免疫抑制药物等信息进行综合分析和判读。如进行抗体检测时患者的含麦胶食物暴露时间较短，或已予以较长时间的去麦胶饮食（数周至数年），检测结果可能出现假阴性。此外，对于IgA水平低下或存在选择性IgA缺乏的患者，IgA型相关抗体检测会为阴性，建议进行包括IgG-tTG 和IgG-DGP抗体在内的IgG型抗体检测[6-8]。 表1 CD相关血清学抗体检测指标的临床意义
乳糜泻诊断标准 2020年欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学会（ESPGHAN）乳糜泻诊疗指南再次修正了乳糜泻的诊断流程，其中它仍然肯定了血清学和基因检测在CD诊断中的关键作用，继续延续了2012 年ESPGHAN提出的免黏膜活检的诊断标准。该指南推荐，对于疑似乳糜泻的儿童和青少年，建议首先应进行tTG IgA 血清学检测（IgA 缺乏者行tTG IgG 检测），阴性者，可直接排除乳糜泻。阳性者且大于诊断界值或正常上限的 10 倍，则小肠绒毛萎缩（病理分级为 Marsh III型) 的可能性很大，如进一步检测 anti-EMA抗体阳性或HLA DQ2 /DQ8 也为阳性，取得患者及监护人的知情同意后可暂不行病理活检，直接建议无麸质饮食和随访。对于有乳糜泻遗传风险的无症状高危人群，建议首先进行人白细胞抗原DQ2、DQ8的检测，当都为阴性时，可直接排除乳糜泻。当为阳性时，建议进一步检测其他血清学抗体指标，有必要时行小肠活检进行最终确诊。除此之外，该指南也指出自身抗体阳性且其滴度具有麸质依赖性、具有CD 临床症状、接受无麸质饮食后症状改善、抗体滴度下降或在接受无麸质饮食的儿童生长发育改善，也可临床诊断为CD。具体诊断流程可参考图1 乳糜泻的诊断流程[8,9]。
图1 乳糜泻的诊断流程 目前，终身严格的无麸质饮食（gluten-free diet，GFD）是对CD患者唯一有效的治疗手段，大部分患者的症状可以得到改善或治愈。因此，早期诊断对CD的预防及疾病的控制意义重大。
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