内分泌性高血压，不容忽视！

李仁哲 | 济宁市第一人民医院中心实验室

刘亚平 | 济宁市第一人民医院内分泌科

临床工作中，继发性高血压病并不少见，而内分泌性高血压占继发性高血压的绝大部分。内分泌性高血压的病因分类包括原发性醛固酮增多症、睡眠呼吸暂停综合征、肾血管性高血压、库欣综合征、嗜铬细胞瘤及副交感神经节瘤等。

原发性醛固酮增多症简称原醛症，是由肾上腺皮质病变致醛固酮分泌增多，并导致水钠潴留及体液容量扩增继而血压升高并抑制肾素-血管紧张素系统所致。

高血压是原醛症最常出现的症状，以往认为其患病率约占高血压患者的0.4%~2%，而近年研究发现高血压患者中原醛症患病率为5%~10%^[1]，这提示我们在临床诊治高血压疾病时，要重视对原醛症的筛查与鉴别，以防漏诊或误诊而造成严重后果，尤其是针对那些难治性持续性高血压患者。

目前在我国，原醛症知晓率较低，大部分患者未能得到及时、准确的诊断^[2]。深究影响其诊断的关键问题，并采取相应策略提高诊断水平，成为临床实践中亟需解决的重要问题。

因此，为了提升广大医务工作者对此病的认识，规范其诊疗过程，我们结合临床工作中诊治的一名原醛症患者案例，整理归纳其筛查、诊断、治疗要点，希望有益于临床。

患者，男，49岁，以发现血压升高4年入院。患者4年前查体时发现血压升高，收缩压最高达180~200mmHg,无胸闷、胸痛、头痛，无心悸、气短、大汗淋漓，无咳嗽、咳痰，无夜间阵发性呼吸困难，无眼前黑朦、晕厥，平素一般体力活动不受明显限制，后患者加用硝苯地平缓释片20mg日2次，血压仍控制不佳，当日复测血压高达200/135mmHg,就诊于我院心内科，遂收入院。

在心内科住院期间，完善相关检查。心肺腹未见明显异常，四肢肌力正常。血钾：1.96mmol/L，CO₂CP：31.5mmol/L,RASS卧位：醛固酮297.3 pg/mL、肾素活性0.03ng/mL/h,肝肾功、心肌酶谱正常，尿常规：比重1.025、PH6.5。排除心脏疾病后，因高度怀疑原醛症，遂转入内分泌科进行治疗。

在内分泌科，首先给予内分泌激素检测。结果如下，血钾：2.42mmol/L，同步24h尿钾：74.48mmol/L，甲状腺轴正常，肾上腺皮质轴结果如下图所示，PTH、钙、磷、镁正常。皮质醇（8am）：284.58nmol/L,ACTH（8am）：7.67pmol/L。

随后，为了进一步确诊是原醛症，我们又进行了经典的卡托普利实验以及肾上腺CT检查，结果如下所示。

右侧肾上腺外侧肢结节，边界清，密度均匀，直径6mm。

临床分析

本案例患者以难治性且持续性高血压为主要临床表现，伴有血浆醛固酮明显升高，血钾明显降低，这符合原发性醛固酮增多症的典型发病特点。醛固酮为肾上腺皮质激素的一种，是具有代表性的强电解质代谢作用的盐皮质类固醇。

过量醛固酮能引起潴钠、排钾，细胞外液扩张，血容量增多，血管壁内及血循环钠离子浓度增加，血管对去甲肾上腺素的反应加强等原因引起高血压^[3]。

相关研究已经证实，在早期诊断原醛症中，血浆醛固酮/血浆肾素活性（ARR）这一指标的测定是最简便易行的筛选方法，因此其被视为原醛症的首选筛查指标^[4]。

当ARR大于30ng·dL^-1/ng·mL^-1·h^-1则提示有原醛症的可能性，大于50ng·dL^-1/ng·mL^-1·h^-1则具有诊断意义。按照我院单位换算后，ARR大于300pg·mL^-1/ng·mL^-1·h^-1，提示原醛症的可能性。本案例患者立位ARR比值为2136.4pg·mL^-1/ng·mL^-1·h^-1，提示原醛症的筛查阳性。

ARR比值易受多种因素的影响，如α受体阻滞剂、NASID类药物可导致假阳性，而钙通道阻滞剂、利尿药则又可能导致假阴性。

为了进一步确诊原醛症的诊断结果，我们又进行了卡托普利试验。卡托普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂，能够阻断血管紧张素Ⅰ转变为有活性的血管紧张素Ⅱ，因而减弱了刺激醛固酮分泌作用，故血中醛固酮水平下降。

而原醛症患者的醛固酮分泌不依赖或仅部分依赖肾素-血管紧张素系统的调节，因此即使给予卡托普利后醛固酮的分泌也不被抑制，本案例患者的卡托普利试验结果符合这一变化，因此，其原醛诊断成立。肾上腺CT检查直观地揭示右侧肾上腺外侧肢结节，且边界清，密度均匀，直径为6mm。

检验分析

从本案例的检验指标来看，血浆醛固酮（299.1pg·mL^-1）升高、肾素（0.14ng·mL^-1·h^-1）降低、低钾血症（1.96mmol/L）、血浆醛固酮/血浆肾素活性（ARR）比值升高（2136.4pg·mL^-1/ng·mL^-1·h^-1）、卡托普利试验醛固酮分泌不受抑制，符合典型的原发性醛固酮增多症的检验指标变化。

血浆醛固酮、血浆肾素活性（PRA）检测的经典方法是放射免疫法，由于放射免疫法试剂具有放射性，操作复杂，不易自动化，近年来逐渐采用全自动化学发光分析仪来测定血浆醛固酮、血浆肾素活性（PRA）或直接肾素浓度（DRC）。

PRA测定是通过测定血管紧张素I的产生速率，来间接反映肾素活性，实验结果受血管紧张素原浓度的影响，检测过程较复杂。DRC测定为直接测定肾素浓度，实验结果不受血管紧张素原浓度的影响，自动化程度和稳定性较PRA更好。

由于缺乏统一的检测方法，不同的研究ARR的切点值变化较大，目前常用切点为国外2016年《原发性醛固酮增多症的临床诊疗指南》推荐的，当检测肾素活性时，ARR常用切点为30ng·dl^-1/ng·mL^-1·h^-1，当检测肾素浓度时，ARR常用切点为3.7ng·dl^-1/IU·L^-1。目前我院使用全自动化学发光分析仪测定血浆醛固酮、血浆肾素活性（PRA）来计算ARR。

卡托普利试验是一项安全性较高、操作简单的确诊试验，但部分特发性醛固酮增多症患者血醛固酮水平可被抑制，存在一定假阴性。本案例中患者服药后两小时醛固酮水平与服药前无差异，且高于110pg/mL,未被抑制，符合原醛症的特征。

根据病因，原醛症可分为醛固酮瘤、特发性醛固酮增多症、糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症、醛固酮癌等，其中以前两者最多。原醛症发病年龄高峰为30~50岁，女性较男性多见，高血压患者中原醛症的患病率约为10%，而顽固性高血压患者中原醛症占比可达到17%~23%^[5]。

研究发现，醛固酮增多是导致心肌肥厚、心力衰竭和肾功能受损的重要危险因素，与原发性高血压相比，原醛症患者心脏、肾脏等高血压靶器官损害更加严重。

虽然原醛症危害巨大，然而在我国其知晓率及确诊率却十分低下，另外，目前尚缺乏统一针对中国人的筛查和确诊切点。虽然，现有中国专家共识推荐采用国际常用的筛查和确诊切点，但这些国际指南推荐的筛查和确诊切点并非完全适合中国人群。

李启富教授团队在2016年采用化学发光法测定了154例高血压患者卧位和立位2小时的血浆醛固酮浓度（PAC）、肾素浓度（PRC）以及83名健康志愿者立位2小时的PAC、PRC，计算ARR，得出结论化学发光法测定的立位ARR是筛查原醛症的有效指标，适宜切点为119.1pmol/mU^[6]。

随后该团队2018年在《International Journal of Endocrinology》又重新评估了筛查的最佳切点，将其定为20(pg/mL)/(μIu/mL),该切点的诊断灵敏度为95.05%，特异度为78.15%，诊断准确性为84.22%^[7]。

目前指南推荐，对所有ARR阳性患者须选择口服高钠负荷试验、生理盐水试验、卡托普利试验或氟氢可的松抑制试验中的任何一项确诊或排除原醛，这4项试验各有其优缺点，临床医生可根据患者基本情况进行选择。

其中，卡托普利试验和盐水负荷试验简单易行，临床应用相对较多^[8]。关于这两个确诊试验，有两点需格外注意。首先对于卡托普利试验，此前共识为立位口服卡托普利（50mg）后2h血浆醛固酮<30%为原醛，而目前共识将其更改为2h后血浆醛固酮>110pg/mL则为原醛^[9]。

另外，对于盐水负荷试验，之前国际指南推荐，当卧位4小时内静脉滴注生理盐水2000mL,完毕后若患者血浆醛固酮>50~100pg/mL则为原醛，而目前根据我国实际情况将其更改为>80pg/mL为原醛。

原醛症的分型试验包括肾上腺CT扫描、肾上腺静脉取血（AVS）。

1.原醛症一旦确诊，所以患者均应进行肾上腺CT扫描。

2.肾上腺CT示单侧低密度结节（直径1cm）：a,若患者年龄<40岁，腹腔镜下单侧肾上腺切除；b,若患者年龄>40岁，行双侧肾上腺静脉采血判断有无优势分泌；c,肾上腺CT示双侧腺瘤或结节，行双侧肾上腺静脉采血；d,肾上腺CT未见明显异常，醛固酮受体拮抗剂治疗。

3.如无条件行双侧肾上腺静脉采血或采血失败需结合肾上腺CT及体位试验进行判断。

本案例患者以持续性难治性高血压为主要表现，常规降压药物治疗难以有效控制，筛查试验发现血钾降低，血浆醛固酮及ARR比值增高，卡托普利确诊试验阳性，原醛诊断得以成立。肾上腺CT显示右侧肾上腺外侧肢结节，最终给予患者手术切除治疗，获得满意临床疗效。

在临床实践当中，我们应首先对符合以下条件的原醛症可疑患者，应及时进行筛查，以防对靶器官造成严重损害。1.持续性高血压（大于150/100mmHg）；2.难治性高血压；3.伴低血钾的高血压；4.伴肾上腺意外瘤的高血压；5.有早发（小于40岁）高血压或中风家族史；6.高血压伴OSA；7.原醛一级亲属。

通过该案列的学习，使我们更明确了原醛症的规范诊治流程，可以看出，从初期的筛查到进一步的确诊，再到具体的分型，最后到最佳治疗方式的选择，各环节之间层层递进、环环相扣，每一步都至关重要，都有其标准的操作规范，这就需要我们在临床实际工作中细心揣摩、认真领会，以期达到合理的诊断与治疗。

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