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作者：赵辉 单位：深圳大学附属华南医院 浆细胞白血病（plasma cell leukemia，PCL）是浆细胞异常克隆性增殖引起的一种少见类型白血病，具有高度的侵袭性，外周血和骨髓中出现大量异常浆细胞，目前公认的诊断标准是外周血中循环浆细胞（circulating plasma cells，CPCs）比例≥20%和（或）CPCs计数≥2.0×109／L，并伴有形态学异常[1-3]。 1、病史资料 患者，男，64岁，5个月前无明显诱因出现右上腹隐痛，同时伴有背部隐痛，活动后加重，休息时减轻，未系统检查及治疗。5天前无明显诱因出现咽痛、咳嗽、痰中带血，伴有右侧胸痛，右上腹疼痛加重，乏力，伴气短，偶有鼻出血，血生化检查肌酐升高，以“肾功能不全”收入肾内科住院。 体格检查：胸7-腰2椎体叩痛阳性。因“外周血涂片中发现29%异常浆细胞”转血液科诊疗。 2、重要实验室检查 （1）血常规：白细胞计数5.20x109/L（3.5-9.5x109/L），中性粒细胞绝对值1.48x109/L（1.8-6.3x109/L），单核细胞、淋巴细胞仪器分类不出；红细胞2.87x1012/L(4.3-5.8x1012/L)，血红蛋白98g/L(130-175g/L)，MCV98.4fL(82-100fL)，MCHC345g/L（316-354g/L）；血小板计数28x109/L(125-350x109/L)。 （2）外周血涂片白细胞分类：中性杆状核粒细胞7% ，中性分叶核粒细胞23%，嗜酸性粒细胞2%，淋巴细胞31%，单核细胞5%，原始浆细胞3%，异常浆细胞29%（如下图）。
（3）血液生化：肌酐151umol/L（57-111umol/L），尿素12.07mmol/L（3.6-9.5mmol/L），尿酸715.50umol/L（208.3-428.4umol/L）；白蛋白21.57g/L(35-50g/L)，球蛋白55.63g/L(20-40g/L)，A/G 0.39(1.2-2.4)，L-y-谷氨酰基转移酶324.0u/L(10-60u/L)，余检查正常。 （4）免疫球蛋白检查：免疫球蛋白A 12.40g/L（0.7-4.0g/L），免疫球蛋白G 5.80g/L（7-16g/L），免疫球蛋白M 1.08g/L（0.4-2.3g/L）。 （5）电泳：血清蛋白电泳见白蛋白降低为37.5%，M蛋白41.62%（图1）。尿本周氏蛋白λ轻链阳性（图2）。血清免疫固定电泳Ig A、λ轻链阳性（图3）。
左右滑动查看更多 （6）其他：尿蛋白质1+，风湿免疫相关抗体、血小板相关抗体均阴性。 3、影像学检查 （1）胸椎、腰椎MRI：胸椎、腰椎及骶椎T1WI骨质信号减低，T8椎体变扁，上下终板凹陷，T7/8椎间盘股隆， L1/2、 L2/3、L3/4、L4/5椎间盘膨隆。 （2）心脏彩超：左房增大，右心增大，肺动脉增宽。肺动脉高庄 （SPAP：48mmHg）左室收缩功能正常，舒张功能减低。彩色多普勒血流：三尖瓣返流（中量）。 4、骨髓细胞学检查 骨髓增生活跃，红系、粒系增生受抑制。浆细胞活跃，占80.5%，其中原幼浆细胞占71%，该类细胞大小不一，胞浆丰富，部分可见空泡，核染色质粗颗粒状，部分细胞隐约可见核仁，可见双核浆、畸形核浆细胞。粒红系增生减低，成熟红细胞缗钱样排列。异常增生细胞POX染色：阴性。（见图4-7）
图4 瑞氏-吉姆萨染色（10X100）骨髓增生度
图5瑞氏-吉姆萨染色（10X100）异常浆细胞
图6瑞氏-吉姆萨染色（10X100）异常浆细胞
图7骨髓POX染色（10X100）异常细胞阴性
5、骨髓流式细胞学免疫分型 骨髓中可见36.88%异常浆细胞，细胞胞体中等大小，表达CD38，CD56，cLambda，CD45；部分表达CD138；不表达CD19，CD27，CD28，cKappa，sKappa，sLambda。 6、荧光原位杂交（FISH）检测 荧光原位杂交检查骨髓细胞IGH、1q21、P53、RB1、D13S19，IGH 基因断裂阳性（图8）。 1q21 基因扩增阳性（图9），P53基因、RB1基因、D13S19基因阴性。
图8 IGH基因断裂阳性(+)
图9 1q21基因扩增阳性(+)
图8 IGH基因断裂检测：绿色荧光标记GSP IGH(Telomere)探针，红色荧光标记GSP IGH(Centromere)探针，阴性细胞为2F，阳性细胞为1R1G1F。F为黄色或红绿叠加信号，G为绿色信号，R为红色信号。 图9 1q21基因扩增检测：红色荧光标记GSP 1q21探针， 阴性细胞为2R，阳性细胞为3R。R为红色信号。 本例患者以出血表现伴肾功能不全入院，血常规检查表现为贫血、血小板减少，凝血象检查提示存在弥散性血管内凝血，疾病表现为急性重症，符合急性白血病的临床特征。 外周血涂片分析发现浆细胞样细胞，细胞大小及形态多样，但具有浆细胞的典型特征，分类浆细胞占29%。骨髓涂片细胞学检查异常浆细胞占80.5%。POX染色：该类细胞阴性。 进一步流式细胞学免疫分型，骨髓中可见36.88%异常浆细胞，异常细胞表达CD38，CD56，cLambda，CD45；部分表达CD138；不表达CD19，CD27，CD28，cKappa，sKappa，sLambda，支持异常单克隆浆细胞。 根据临床表现以及骨髓异常浆细胞免疫表型以及外周血原始幼稚浆细胞比例，支持浆细胞白血病的诊断，最终临床疾病分型为原发性浆细胞白血病IgA-λ型。 王建中[4]等描述原发性PCL外周血原浆细胞或幼浆细胞增多，白血病性浆细胞胞体较小、外形呈圆形或卵圆形，核染色质粗糙并有明显聚集，胞质中等量呈灰蓝紫色。本例外周血异常浆细胞形态与其描述基本相符。 确诊后对患者行吡柔比星联合BCD（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松）方案治疗。吡柔比星50mg/M2 d1-3，完成1疗程治疗后复查骨髓，骨髓增生活跃，红系、粒系细胞增生恢复，未见异常浆细胞，骨髓细胞流式细胞学检查未见异常表型浆细胞，提示获得完全缓解。 与多发性骨髓瘤一样，不良的细胞遗传学异常是该病预后不良的主要决定因素。本病例IGH 基因断裂和1q21 基因扩增均阳性。遗传学上，PCL常合并多个高危遗传学异常，高达50%的PCL存在TP53的缺失，del13q、IgH 易位等亦常见[6]。此外，年龄≥60 岁，血小板计数≤100 × 109 /L 和血常规外周血浆细胞计数≥20 × 109 /L 也被认为是不良生存的预测指标[7]。 近年来临床研究发现 CPCs≥5%甚至有些≥2%的多发性骨髓瘤（MM）患者与传统定义的PCL患者具有相似的预后[8,9,10]。 据相关临床报道，蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitors，PIs）联合免疫调节剂（immunomodulatory drugs，IMIDs) 甚至达雷妥尤单抗（daratumumab，Dara）组成的多药联合方案作为诱导方案，然后进行自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT， ASCT） 甚至是双次自体移植（tandem ASCT）、异基因造血干细胞移植（allogeneic stem cell transplantation，allo-SCT） 巩固治疗，最后行 PIs 联合 IMIDs 的维持治疗至疾病进展可能是目前 PCL 的最佳治疗策略[11]。本例以吡柔比星联合BCD方案治疗也获得良好疗效，提示该方案对于原发性浆细胞白血病，也是良好的选择。但是由于原发性浆细胞白血病病例少，治疗方案的选择需要进一步积累、并进行深入研究。 黄仁魏，深圳大学附属华南医院血液科特聘首席专家，二级主任医师·教授，博士生导师 浆细胞白血病是临床比较少见的一种白血病。多数由多发性骨髓瘤进展，转变为白血病。少数为原发性，疾病的发生就表现为白血病改变。由多发性骨髓瘤进展发生的浆细胞白血病，由于存在明确的病史，容易做出临床诊断。 而原发性的浆细胞白血病，由于发病较急，没有多发性骨髓瘤相关病史，临床表现为急性白血病的各种症状，对诊断会造成一定的困难。本案例的临床诊断思路为浆细胞白血病的诊断提供一定的参考意义。 本案例患者以贫血、出血为首发症状，血液生化检查提示肾功能不全，血常规检查提示贫血、血小板明显降低，白细胞计数是正常的。血细胞自动分析仪进行白细胞分类计数，未能分出异常的细胞成分。 正由于实验室检验人员的重视，对外周血标本涂片人工显微镜分析，发现存在一类明显异常的细胞成分。该类细胞胞体较大，胞浆丰富，胞浆浅-深蓝染色，无颗粒，细胞核偏位，染色质疏松，粗颗粒状，可见核仁。细胞特征符合浆细胞特征，初步考虑浆细胞白血病诊断。 为明确诊断，进一步的检查是必不可少的。患者从肾内科转到血液内科进一步的诊疗。骨髓检查可见原幼浆细胞占71%，该类细胞POX染色阴性。外周血涂片分析检出异常浆细胞为29%。流式细胞术检查，表现为克隆性浆细胞的表型。血清蛋白电泳、免疫固定电泳，证实存在单克隆球蛋白。实验室检查结果符合浆细胞病特征，因此浆细胞白血病的诊断得到明确。 浆细胞白血病的明确诊断后，还需进行相关分子遗传学检查，判断疾病预后。本例明确诊断后，以联合化疗加蛋白酶体抑制剂进行诱导缓解治疗，取得良好疗效，1个疗程的治疗，患者获得完全缓解。 本例案例的快速诊断和治疗，说明扎实的实验室检查技能对血液肿瘤疾病诊断是极其重要的。 【参考文献】 [1]张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M]. 北京：科学出版社，2007:126-127. [2]De Larrea CF， Kyle RA， Durie BGM，et al. Plasma cell leukemia: consensus statement on diagnostic requirements, response criteria and treatment recommendations by the international myeloma working group[J]. Leuke， 2013，27(4)：780-791. [3] Schinke C, Boyle EM, Ashby C, et al.Genomic analysis of primary plasma cell leukemia reveals complex structural alterations and high-risk mutational patterns[J].Blood Cancer J. 2020;10(6):70. [4]王建中，张时民.临床检验诊断学图谱[M]. 北京：人民卫生出版社，2012：329. [5]苏荣，黎观霞，吕微风，等. 52例多发性骨髓瘤患者细胞免疫表型分析[J]. 国际检验医学杂志，2020，41(14)：1690-1693. [6] Gundesen MT, Lund T, Moeller HEH, et al. Plasma cell leukemia: definition, presentation, and treatment[J]. Curr Oncol Rep, 2019, 21(1):8. [7] Jurczyszyn A，Ｒadocha J，Davila J，et al．Prognostic indicators in primary plasma cell leukaemia: a multicentre retrospective study of 117 patients［J］. Br J Haematol，2018，180( 6)：831-839． [8] Rojas EA, Corchete LA, Mateos MV, García-Sanz R, Misiewicz-Krzeminska I, Gutiérrez NC. Transcriptome analysis reveals significant differences between primary plasma cell leukemia and multiple myeloma even when sharing a similar genetic background[J]. Blood Cancer J. 2019;9(12):90. [9] Ren Z, Ahn JH, Liu H, et al. PHF19 promotes multiple myeloma tumorigenicity through PRC2 activation and broad H3K27me3 domain formation[J]. Blood. 2019;134(14):1176-1189. [10] Ravi P, Kumar SK, Roeker L, et al. Revised diagnostic criteria for plasma cell leukemia: results of a Mayo Clinic study with comparison of outcomes to multiple myeloma[J]. Blood Cancer J. 2018;8(12):116. [11] 李倩，高爽，王亚非. 原发性浆细胞白血病治疗进展[J].中国肿瘤临床，2021，48(20)：1061-1065. |
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