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新生儿筛查瓜氨酸轻度升高的遗传学分析

归去来兮 2023-4-17 02:55 PM 1376人围观 医学


导读

 瓜氨酸(citrulline, Cit)是新生儿串联质谱遗传代谢病筛查的目标分析物之一。该指标升高与多种遗传代谢病相关,如显著升高(超过1000 μmol/L),主要提示瓜氨酸血症I型可能,即经典型瓜氨酸血症;中度升高主要见于精氨酰琥珀酸尿症和Citrin缺乏症患者,罕见于丙酮酸羧化酶缺乏症。此外,新生儿筛查中还会经常遇到Cit轻度升高的情形(40-100 μmol/L),给鉴别诊断提出了挑战。

 近期,发表在《Molecular Genetics and Metabolism》杂志,题为“The diagnostic challenge of mild citrulline elevation at newborn screening”的研究,基于高通量测序技术,对新生儿筛查中发现的Cit轻度升高者进行了深入的遗传学分析。 

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研究对象

 该研究纳入了10例新生儿筛查中发现的Cit轻度升高的新生儿,其初筛时Cit均<100 μmol/L。

病例S1-S7复查均显示Cit升高,平均值为46.15 μmol/L(22.3-80.1),Cit/Phe(苯丙氨酸)比值均值为0.87 μmol/L(0.47-1.7)。6个月时的随访亦提示Cit持续轻度升高,均值为80 μmol/L(41-108),但这7例患儿均无临床症状。

病例S8除Cit持续轻度升高外,精氨基琥珀酸(ASA)也一直异常,并接受过一段时间的精氨酸补充治疗。患儿13个月大时神经发育正常,但Cit仍轻度升高(ASA恢复正常)。

病例S9除Cit持续轻度升高外,同时伴有丙氨酸(Ala)水平轻度升高,且在新生儿筛查时即出现黄疸症状。9个月大时患儿出现发育异常、肝肿大等表现,结合血尿氨基酸检测结果,怀疑赖氨酸尿蛋白不耐受症(LPI)。

病例S10因有二氢硫辛酰胺脱氢酶缺乏症(枫糖尿症III型)家族史,通过回顾性分析发现新筛时Cit轻度升高。重新检测储存15年的干血斑样本发现多种指标异常,包括缬氨酸、Cit/Phe和Xle/Phe比值升高等。该患儿与其哥哥的临床症状相似,包括选择性蛋白厌恶、反复腹痛及转氨酶升高等。

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分子生物学研究

研究人员利用高通量测序技术,针对与Cit升高相关的6个基因ASS1SLC25A13ASLSLC7A7PCDLD,对上述研究对象进行了检测。结果显示,病例S1-S7均为瓜氨酸血症I型ASS1基因杂合变异携带者;病例S8检出精氨酰琥珀酸尿症ASL基因复合杂合变异,分别遗传自父母;病例S9检出赖氨酸尿蛋白不耐受症SLC7A7基因纯合变异;病例S10及其哥哥均检出二氢硫辛酰胺脱氢酶缺乏症(枫糖尿症III型)DLD基因纯合变异。基因变异检出详情如下图所示。即在本研究中纳入的10例Cit轻度升高的新生儿中,70%为ASS1基因携带者状态导致,而并非遗传代谢病患者。

03
新生儿筛查Cit轻度升高的鉴别诊断途径

基于上述10例研究对象的基因检测结果,研究人员对新生儿筛查中发现的Cit轻度升高(40-100 μmol/L)的情形提出了一套鉴别诊断路径,如下图所示。例如,当Cit轻度升高,同时伴有Cit/Phe比值、Ala轻度升高,且铁蛋白、乳酸脱氢酶(LDH)显著升高时,需考虑赖氨酸尿蛋白不耐受症可能;当Cit轻度升高,同时伴有Cit/Phe、Cit/Gly、Cit/Xle、Cit/Val比值升高及Ala/Cit、Glu/Cit比值降低时,需考虑Citrin缺乏症可能。

04
其他相关研究

此外,近期一篇发表于《Molecular Genetics & Genomic Medicine》杂志,题为“Asymptomatic ASS1 carriers with high blood citrulline levels”的文章,分析了2011年1月至2021年9月期间台湾地区新生儿筛查发现的77例瓜氨酸升高的新生儿的基因变异情况。4例初筛Cit≥110 μmol/L的新生儿,基因检测均确诊为瓜氨酸血症I型;在73例初筛Cit介于20~110 μmol/L的新生儿中,检出Citrin缺乏症11例,瓜氨酸血症I型ASS1基因变异携带者49例。

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总结

 随着串联质谱技术在新生儿疾病筛查中的逐渐普及,瓜氨酸轻度升高的新生儿检出例数越来越多,这一“灰色区域”可能为假阳性(ASS1基因携带者状态是造成瓜氨酸血症I型假阳性的主要遗传病因)或者新筛未涵盖的遗传代谢病导致,因此给临床明确诊断提出了挑战。将多种生化检测指标与高通量测序技术相结合,是提高鉴别诊断准确率、改善潜在患者临床诊疗的有效途径。



本文编辑:小珍


来源: 联合医学
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