1例抗凝血灭鼠药中毒带来的思考

文 | 纾

尽管已是深夜两点半，但实验室内，一批又一批的标本，一个接一个的危急值报告，值班老师仍然忙个不停。这是一个不寻常的夜晚。这不，又来一个棘手的结果，有一份急诊科急送过来的凝血标本PT结果从仪器传输过来的是“＊”号。值班老师心里嘀咕着，看来又是一个危急值！

接下来通过查看标本外观，查看凝固曲线，确认该标本PT结果超出仪器检测上限，大于360秒(已触发危急值警告)，其它的凝血指标，APTT明显延长达98.5秒(已触发危急值警告)，FIB3.44g/L，TT15.1秒。患者如此危急的凝血功能异常是何原因所致？

值班老师马上启动危急值报告，并与临床医生进行电话沟通，在沟通中得知这是一个58岁的罹患抑郁症的女性患者，半个月前在家服用老鼠药（溴鼠灵）（具体浓度跟量不详），半小时后被家属发现马上送至当地医院“洗胃”，后每天在该院门诊给予维生素K1（VK1）治疗。

患者半天前出现排肉眼血尿，无腹痛、无尿急尿痛，至当地医院查凝血功能明显异常（具体结果不详），遂转送至我院急诊。原来，患者危急的凝血功能异常是因服用鼠药所致，该报告审核通过。患者拟“凝血功能障碍”收入我院血液科治疗。

既往史：患者3年前于外院被诊断“抑郁症”，近期服用“氟伏沙明、奥沙西泮、碳酸锂”抗抑郁治疗；既往有“糖尿病”病史，平素口服“罗格列酮”治疗，自诉血糖控制尚可。否认“高血压、心脏病、肝炎、结核、伤寒”等疾病史。

入院后查体：体温：36.6℃，脉搏：76次/分，呼吸：18次/分，血压：134/83mmHg。患者神志清楚，查体合作，全身皮肤粘膜无发绀、黄染、苍白，无皮疹。未见皮下出血点。彩超示：右肾盂低回声，右肾盂凝血块，左肾双侧输尿管膀胱未见占位，子宫缩小，考虑萎缩子宫。双侧附件区未见异常。

患者入院时的主要实验室检查：

凝血常规

血常规：白细胞12.74×10⁹/L，血红蛋白120g/L，血小板计数288×10⁹/L。

尿液分析：葡萄糖–、潜血3+、蛋白质1+、、白细胞酯酶–；尿沉渣分析：白细胞14.0个/ul、红细胞3087.40个/ul。

大便常规：大便黄褐色；潜血-血红蛋白法弱阳性。

生化：ALT 17 U/L、AST 14 U/L、TBIL 1.80 umol/L、DBIL 1.00 umol/L、TP 64.8 g/ L 、ALB 36.8 g/ L、GGT 14 U/L、BUN 2.64 mmol/L、CRE 45 umol/L、UA 182 umol/L、TG 1.61 mmol/L 、TCHO 4.54 mmol/L、HCY 7.10 umol/L、LDLC 2.49 mmol/L、HDLC 1.28 mmol/L、ApoA 11.02 g/ L、ApoB 1.28 g/ L 、GLU 9.19 mmol/L、HbAlc 7.3%。

主要治疗措施及转归：入院后给予补充VK1、冰冻血浆、酚磺乙胺、奥美拉唑钠止血；氨甲苯酸抗纤溶；罗格列酮钠片控制血糖、补液等对症治疗。同时，嘱咐患者停止服用“氟伏沙明”！

入院第二天，患者肉眼血尿消失，复查凝血常规：爆表的PT已缩短至18.0秒，APTT缩短至34.1秒，入院第四天再次复查凝血常规：PT16.5秒，APTT32.2秒。VK1治疗有效！

入院第五天，患者好转出院，嘱其注意休息，糖尿病饮食，出院后需在当地医院继续使用VK1治疗，并定期复查凝血功能，必要时调整VK1的剂量。VK治疗总疗程建议不少于1年，不适随诊。患者住院期间凝血常规结果如下：

备注：入院后给予VK1静脉输注30mg/日；

入院第二天给予输注300ml血浆；

入院第三天给予输注350ml血浆。

毋庸置疑，这是一个因服用鼠药而导致的获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症（VKDFD）的患者。患者入院时的凝血结果表现为：PT和APTT均大幅度的延长，且以外源凝血途径PT的延长更为明显，PTR（患者PT秒数/PT正常对照值）明显大于APTTR（患者APTT秒数/APTT正常对照值），而FIB和TT正常，这是典型的VKDFD的凝血特点。

溴鼠灵又名大隆、溴鼠隆、可灭鼠、杀鼠隆等，属于香豆素类抗凝血类杀鼠剂，是第二代的长效抗凝血灭鼠药，亦是现今我国主流的灭鼠药物之一^[1]。二代双香豆素类灭鼠药系华法林衍生而来，是由苯基侧链取代华法林上4羟基香豆素的甲基而形成的。其有“超级华法林”之称，作用机制虽与华法林相似，但药效比华法林强100倍^[2]。

溴鼠灵中毒机制为干扰肝脏利用维生素K，抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅳ、Ⅹ合成，从而影响凝血活酶和凝血酶形成，导致PT、APTT延长。同时，其代谢产物亚苄基丙酮可引起毛细血管损害，导致临床产生出血症状。服毒达一定剂量后可出现口鼻腔出血、血尿、黑便或便血、皮肤淤斑、皮下血肿及其他重要脏器出血，可并发休克，甚至死亡^[3]。

VK1为溴鼠灵中毒的特效拮抗剂。那么问题来了，患者入院之后，医生叫停了“氟伏沙明”的服用！这是为何？患者服用溴鼠灵之后，不是马上给予洗胃和VK1治疗吗，但两周后仍突发血尿，凝血功能异常！这又是为何？患者出院时PT已缩短至16.5秒，但医生为何建议VK治疗总疗程不少于1年，治疗周期需要这么长吗？综合分析，有以下几个原因：

一、抗抑郁药氟伏沙明和抗凝药华法林可能会发生药物的相互作用。氟伏沙明是CYP1A2同工酶的最强效抑制剂，也能抑制CYP2C19和CYP2C9。华法林的主要代谢途径为CYP2C9，其次为CYP1A2途径，较少经CYP2C19代谢。有文献报道一老年男性，因患主动脉瓣狭窄口服华法林抗凝治疗，半年来INR值稳定为2～3。但当他同时服用氟伏沙明之后，1个月内INR值却升到5.8。二者相互作用可能有多种机制，它表明氟伏沙明抑制华法林代谢，导致INR值增加[4]。我们知道，抗凝血灭鼠药的中毒效应是华法林的100倍，基于此，不难理解，倘若氟伏沙明与“超级华法林”同时服用，可能会严重抑制鼠药的代谢而不利于治疗。

二、抗凝血杀鼠药对已经活化的凝血因子没有作用，只有当体内原有的凝血因子消耗后，才能起作用，因而潜伏期较长，约1～4周^[5]。

三、溴鼠灵在体内的代谢存在肝肠循环，导致其从粪便中排出极慢，是导致中毒患者长期凝血功能障碍的重要原因^[6]。第二代抗凝血杀鼠剂亲脂性增加，体内半衰期长，血浆清除缓慢，故在体内的抗凝血作用持续时间会很长。有文献报道溴鼠灵在体内半衰期为243～1656小时^[7]，即大约为10～70天，而一般药物在停药之后，药物大约要经过5个半衰期，才能在体内基本消除完毕。也就是说，溴鼠灵大约要经过50～350天才能从体内基本清除完。吴奇峰等^[8]曾经报道1例溴鼠灵中毒患者反复出现出血症状，住院长达62天后才得以出院，且该例患者连续观察4个月，血中仍可检出溴鼠灵，印证了溴鼠灵化学性质稳定，在体内不易被分解排泄，半衰期较长的说法^[9]。

综上所述，本案例患者，尽管服用溴鼠灵之后，马上给予洗胃和VK1治疗，但两周后仍发生血尿，凝血功能异常。笔者推测，可能因同时服用氟伏沙明，结合溴鼠灵的潜伏期长，高亲脂性、体内代谢慢、不易清除有关。

该患者入院后给予补充VK1，输注血浆等治疗，并同时叫停服用氟伏沙明，凝血异常迅速得到有效纠正！住院五天后，患者好转出院，尽管此时PT已缩短至16.5秒，但结合患者的具体病史及溴鼠灵的半衰期时间，同时参照相关文献^[2]，医生建议VK治疗总疗程不少于1年。

获得性VKDFD是血液科急诊比较常见的疾病。临床表现为多部位出血，以粘膜出血、血尿、皮肤瘀斑最多见。由于鼠药容易获得且无色无味，误服鼠药、用鼠药自杀或蓄意投毒、因鼠药污染环境而中毒是目前临床上最常见的获得性VKDFD病因^[2]。

抗凝血灭鼠药中毒起病较隐匿，多以长时间反复出血为其唯一临床表现，许多临床医生对抗凝血灭鼠药中毒特点认识不足，容易导致误诊和漏诊^[3]。在临床工作中，如遇不明原因的反复出血患者，且患者既往无出血病史，实验室检查凝血功能符合获得性VKDFD的凝血特点，VK1治疗有效，应仔细询问病史，是否有鼠药接触史，需高度警惕抗凝血鼠药中毒的可能。

VK1用于抗凝血灭鼠药的中毒解救。天然的VK1为脂溶性，口服后必须依赖胆汁吸收。口服后6～12小时起效；注射后1～2小时起效，3～6小时止血效应明显。VK吸收后在肝内迅速代谢，经肾脏及胆管排泄，几乎无体内蓄积^[10]。

参考文献

[1]  黄芳，马祥涛，童昉，等．溴敌隆、溴鼠灵亚急性中毒死亡1例[J].法医学杂志，2018，34(5):556-558．

[2]  殷杰，王兆钺．维生素K依赖性凝血因子缺乏症的临床意义[J].临床内科杂志，2020,37(1):1-4.

[3]  董建光，邱泽武，张鹏，等．急性重度溴鼠灵中毒纠误挽治一例[J].临床误诊误治，2016，29(1):14-16．

[4]  李中东，施孝金．抗抑郁药经细胞色素P450系统代谢时的药物相互作用[J].中国临床神经科学，2002，10(4):417-419．

[5]  李蓓，冯聪，周璇，等．抗凝血杀鼠剂中毒6例报道并文献复习[J].解放军医学院学报，2015，36(4):333-336．

[6]  伋祥，乔莉.长效抗凝血杀鼠剂中毒的研究进展[J/CD].中华危重症医学杂志（电子版），2021，14（4）：339-342.

[7]  Altay S，CakmakH A，BozG C，etal．Prolongedcoagulopathy related to coumarin rodenticidein a youngpatient：superwarfarinpoisoning [J]. Cardiovasc J Afr，2012，23(9):e9-e11．

[8]  吴奇峰，华明，梁伟辉，等．溴鼠灵中毒1例救治体会[J].中国职业医学2021，48(1):77-80．

[9]  李德鸿，赵金垣，李涛．中华职业医学［M］.北京:人民卫生出版社，2019:325-329．

[10]  王学锋，吴竞生，胡豫，等.临床出血与血栓性疾病[M].第1版.北京:人民卫生出版社,2018:557.

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