1例误诊为甲状腺抵抗综合征的病例分析 | 全国检验与临床思维案例 ...

马继登 | 青海省人民检验科医师

马文岩 | 青海省人民医院内分泌科医师

甲状腺激素抵抗综合征（RTH）又名甲状腺激素不敏感综合征（ISTH），是由于编码甲状腺激素受体的基因突变导致靶组织对甲状腺激素敏感性下降的常染色体显性遗传病，具有家族发病倾向，少数系散发病例（约占15%）。

该病发病率为活产婴儿的1/40000-1/50000，属于内分泌罕见疾病，典型甲状腺功能表现为游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）升高、促甲状腺素（TSH）不被抑制（可正常可升高），部分患者仅仅是由于意外发现甲状腺功能异常就诊，这就需要与甲状腺功能异常的其他疾病，如弥漫性毒性甲状腺肿、中枢性甲状腺功能亢进及异嗜性抗体干扰等情况鉴别。

并且患者的临床表现存在显著的异质性，可表现为甲状腺功能亢进、甲状腺功能减低、或者两者兼而有之的症状，部分患者也可以没有明显症状，因此，临床上十分容易误诊或漏诊，甚至可能会采取不适当的治疗措施。

患者，女性，69岁，因“全身浮肿、乏力、怕冷4年余”为主诉入院。于2017年11就诊于青海大学附属医院，完善相关化验检查后明确诊断:甲状腺功能减退症、多腔膜积液，予以“优甲乐”口服对症治疗后，症状略有缓解。

患者定期随诊复查甲功，调整优甲乐剂量，期间甲功提示TSH可维持在正常范围内，2020年6月至2021年1月来门诊复查甲功提示TSH持续升高，伴明显乏力、怕冷，颜面部水肿，增加“优甲乐”剂量后未见TSH下降，目前剂量为225ug/日治疗，为进一步诊治，故来我院。门诊以“甲状腺功能减退、甲状腺素不敏感综合征?”收住我科。

辅助检查：免疫功能全项示:抗核抗体-核颗粒型阳性1:100-320;血常规、凝血、生化、尿便常规、生长激素、皮质醇节律、肿标和葡萄糖耐量及c肽胰岛素等均未见异常;25-羟基维生素D下降;垂体MRI示:垂体未见异常。甲状腺彩超示:双侧甲状腺弥漫性病变。患者否认家族成员中有类似病史。

对该患者进行远程会诊，会诊专家表示，根据患者现有病史，考虑原发性甲状腺功能减退症，但因患者于2018年治疗期间TSH最低为0.35mIU/L，诊断甲状腺激素抵抗证据不足，关于该患者TSH持续升高的原因，建议完善一下相关事项及检查。

1.基于优甲乐用量大(225ug/日)，但FT3、FT4均为正常范围低限，应减至125ug。（注意排除服药依存性不佳，影响药物吸收的视物或药物等因素，发药到口,一周后复查甲功，注意观察心率)。

2.采用不同检测方法，同时检测甲功排除异嗜性抗体可能或用聚乙二醇沉淀血清，再测甲功。

3.比较优甲乐用量，甲状腺激素水平及TSH动态变化规律。

4.暂将优甲乐改为分时段口服(早100ug、晚125ug）。

甲功的检查结果见表1和表2。

表1 青海大学附属医院甲状腺激素功能检测结果汇总表

表2 青海省人民医院甲状腺激素功能检测结果汇总表

再次详细询问患者，患者服药期间未服用特殊食物及影响吸收的药物，且服药规范，服药治疗中无恶心、呕吐、腹泻等外源性影响甲状腺素吸收可能，分时段服药后复查甲状腺功能，连续倍比稀释试验结果呈线性、PEG沉淀试验结果及其他实验室平台的结果与此前结果一致，排除了异嗜性抗体的存在。

继续分段口服后观察患者精神状态、水肿、乏力较前明显改善，复查甲功，FT3较前略回升，F4较入院时下降，且2018年患者TSH抗体值较低，进行甲状腺功能障碍相关基因测序后显示无TR基因的突变，故排除甲状腺抵抗综合征。

临床对检测结果提出质疑，我院检验科检测甲状腺激素的平台为罗氏E602，接到临床医生反馈后，对该标本进行核查。

1.首先核查采血确认、条码确认、仪器原始数据等路径均一致后可排除检验前过程的失控。

2.对当月FT3、FT4、TSH的质控进行核查，仪器当时是否有停水停电等故障，均无，排除检验中过程失控。

3.连续倍比稀释试验：将血样分别稀释2倍、4倍、8倍、16倍、32倍，异嗜性抗体干扰存在的情况下，稀释试验结果通常不呈线性。试验结果呈线性，不存在特异性干扰。见表3。

表3 连续倍比稀释试验结果

4. PEG沉淀试验：用自配的20%的PEG沉淀血清中的大分子蛋白后再次检测上清，结果与此前的结果基本一致，排除嗜异性抗体导致的结果干扰。

5. 不同分析方法检测，将样本送至青海省红十字医院应用雅培的化学发光法进行检测，TSH结果与此前结果一致(TSH:83.69mIU/L)。

6.甲状腺功能障碍相关基因检测，将患者血常规样本外送至第三方检验中心进行检测，检测了47个基因与甲状腺功能障碍有关的基因，检测结果显示：未检测到可以明确解释受检者表型的致病和疑似致病变异。结果报告单见图一。

检测的基因包括：

（DUOX2,DUOXA2 ,FOXE1 ,HESX1 ,IYD ,LHX3 ,LHX4 ,NKX2-1 ,NKX2-5 ,PAX8 ,POU1F1,PROP1 ,SLC26A4 ,SLC5A5 ,SOX3 ,TG ,THRA ,TPO ,TRHR,TSHB ,TSHR ,SLC16A2 ,THRB ,FOXI1 ,GLIS3 ,SECISBP2 ,UBR1 ,BMP4 ,FGF8,GLI2 ,HHIP ,HNRNPU ,PAX6 ,PROKR2 ,SHH ,SOX2,WDR11,CDC73,CASR,MEN1,GCM2,PTH,AIRE,GATA3,FAM111A,GNA11,GNAS）

图1 甲状腺功能障碍有关的基因的检测报告单

甲状腺素不敏感综合征，具有家族遗传性，大多呈常染色体显性遗传^[1]。RTH是甲状腺激素敏感性受损最常见的类型，而甲状腺激素敏感性受损是指甲状腺激素发挥作用的任一过程中受到干扰，包括甲状腺激素的作用、转运和代谢的缺陷。

RTH是由甲状腺激素受体基因突变所致甲状腺激素的靶组织对甲状腺激素的反应低下，广义上分为全身性、垂体性和组织性，均以血清FT3或FT4升高伴TSH水平不恰当的升高或正常为基本生化特征。

RTH的临床表型不同，但也具有如下共同的表现：①甲状腺弥漫性肿大；②血清TH明显升高；③临床表现与实验室检查结果之间不相称；④TR数目和/或亲和力异常（TR基因进行突变分析，以确诊突变的部位和性质），迄今发现85%的RTH为THRβ突变所致^[2]。

异嗜性抗体（HA）是存在于人类血清中，属人体内源性抗体，这些抗体会干扰免疫检验体系，造成与实际分析物水平无关的检测值。天然抗体低亲和力，低结合力，可以和多种抗原及独特型抗体的可变区发生反应。

其来源通常是有人类直接接触动物、进食受污染的食品、感染、输血、过敏等^[3]。HA在使用免疫法检测甲状腺激素时可对其检测造成影响。其原因是HA可与捕获抗体和标记抗体结合造成蛋白集聚所致。

HA可以结合于捕获抗体与标价抗体之间，这种非特异性结合的结果导致激素的检测结果偏高；另一种情况下，HA仅与捕获抗体结合，这种结合使抗体可变区域的形态发生改变或空间位阻碍被分析物与捕获抗体的结合，导致激素的检测结果偏低。到目前为止还没有一个单一的技术方法可以彻底地消除对HA的干扰^[4]。

聚乙二醇（PEG）沉降法：PEG6000处理标本方法：25gPEG6000＋60mL（蒸馏水/去离子水）混匀15min，然后加蒸馏水/去离子水到100mL，配制成25％PEG溶液储存在20~25℃，稳定7d，取180uL标本＋180uL25％PEG6000溶液（1∶1），旋转振荡器混匀10s，3000r/min离心５min，取上清液待测^[5]。

甲状腺激素的测定多采用免疫标记法，随着免疫检测技术的发展，特异度、灵敏度均得到很大提高，并且其标志物制备简易、有效期长，无污染，实现了自动化分析，但在一定条件下，免疫检测仍然会受到干扰因素的影响而导致结果假性升高或降低，HA是影响免疫测定的主要因素之一。

异嗜性抗体对甲状腺激素、ACTH、性激素、HCG等项目都会产生干扰。HA的筛查试验有连续倍比稀释试验、PEG沉淀、应用不同检测平台检测等方法。

甲状腺激素抵抗综合症临床表现多样，应结合患者的临床实际状况（服药状况、吸收、遗嘱的遵从性等）、异嗜性抗原的干扰等方面进行仔细的鉴别诊断，必要时进行TR基因突变检测。

甲状腺功能指标影响因素较多，就要求检验工作者提高相关理论知识，当发现患者的临床表现和实验室数据不一致时，应与临床积极进行沟通，查找可能出现的干扰因素、为临床提供准确的检测结果。

该患者诊断为原发性甲状腺功能减退症，因患者一直服用优甲乐，并逐渐加量服用，但是TSH结果一直＞49.5，故怀疑甲状腺激素抵抗综合征。

RTH发病率较低，故应首先需要排除药依存性、药物吸收、异嗜性抗体干扰等因素、服药周期等因素之后再考虑RTH，如要确诊，需先进行二代测序法测序并Sanger验证法验证患者TRβ基因突变情况。

通过采血确认、条码确认、质控核查、样本重测以及在其他检测平台重新检测等方法排除了该患者的TSH结果因检验而导致的误差；通过连续倍比稀释和PEG沉淀试验排除了异嗜性抗体的干扰；又通过详细询问患者确认了服药期间未服用任何特殊食物及影响吸收的药物，且服药规范，服药治疗中无恶心、呕吐、腹泻等，排除了药物代谢与吸收等因素的干扰。

该患者因2018年治疗期间TSH最低为0.35m1U儿，甲状腺激素抵抗证据不足，且优甲乐改分时段口服(早100ug、晚125ug）后，FT3较前略回升，F4较入院时下降，此外，进行了甲状腺功能障碍相关基因测序，测序基因包括TR基因，检测结果显示无TR基因的突变，故排除RTH。

鸣谢：感谢吕朝晖主任的会诊意见和杨历新大夫对患者的悉心诊治，感谢刘兰民老师和蔡霓萍老师对实验的帮助和指导。

参考文献

[1]WILLIAMSGR,BOELENA,REFETOFFS.13thinternationalworkshoponresistancetothyroidhormoneandthyroidhormoneaction[J].Thyroid,2018,28(6):690-691.

[2]SINGHBK,YENPM.Aclinician’sguidetounderstandingresistancetothyroidhormoneduetoreceptormutationsintheTRαandTRβisoforms[J].ClinDiabetesEndocrinol,2017,3:8.

[3]邢淑清,艾合买提江·吐乎提,魏子祥,王新玲,哈尼克孜·阿不都艾尼,&郭艳英.(2020).异嗜性抗体干扰甲状腺激素检测结果的临床病例分析. 国际检验医学杂志, 041(004),478-480.

[4]蒋利君，黎宇，戴盛明．异嗜性抗体对免疫测定干扰的研究进展［Ｊ］．分子诊断与治疗杂志，2020,2(1):68-72．

[5]邢淑清,艾合买提江·吐乎提,魏子祥,等.异嗜性抗体干扰甲状腺激素检测结果的临床病例分析[J].国际检验医学杂志,2020,041(004):478-480.