找回密码
 立即注册

QQ登录

只需一步,快速开始

  • QQ空间
  • 回复
  • 收藏

病毒感染性腹泻

笔者苏洛 2019-1-18 12:00 AM 1717人围观 杂谈

病毒感染性腹泻是一组由多种病毒引起的,以呕吐、腹泻、水样便为主要临床特征的急性肠道传染病,故又被称为病毒性胃肠炎(viral gastroenteritis)。可发生在各年龄组,婴幼儿多见;临床上可出现发热、恶心、厌食、腹痛等中毒症状,免疫力正常者病程多呈自限性。其中轮状病毒(Rotavirus)、诺罗病毒(Norovirus)和肠腺病毒(Entertadenovirus,EAV)是引起病毒性腹泻最常见的病原体。

病原学

(一)轮状病毒

人类轮状病毒为双股RNA病毒,属于呼肠病毒科,呈球形,直径70~75nm,有双层衣壳,从内向外呈放射状排列,似车轮状故称为轮状病毒。具有双层衣壳结构的完整病毒颗粒(光滑型)有传染性。轮状病毒基因组长约18550bp,为分子量不一的11个RNA基因片段,编码6种结构蛋白(VP1~VP4,VP6和VP7)和5种非结构蛋白(NSP1~NSP5)。VP1编码核糖核酸聚合酶;VP2是病毒骨架蛋白,位于病毒的核心;VP3为鸟苷酸转移酶,也称为加帽酶(capping enzyme),参与病毒的复制。VP4为外壳蛋白,构成轮状病毒表面的棘突,与宿主细胞表面的受体分子连接,是病毒附着宿主细胞的主要蛋白,故与病毒的感染性和宿主特异性密切相关,根据其抗原性不同可将轮状病毒进行血清学分型。VP6为病毒内衣壳蛋白,根据其抗原性不同可将轮状病毒分为A~G7个组,仅A组、B组和C组与人类感染有关。其中A组主要感染婴幼儿,B组主要感染成人,还可感染猪、牛、羊、大鼠等动物,该型迄今仅限于中国内地流行;C组主要引起散发病例,其余主要引起动物疾病。VP7是病毒表面的糖蛋白,VP4和VP7决定人轮状病毒的血清型,VP4决定的血清型为P型,至少有20个血清型(P1~P20), 各型之间无交叉免疫保护作用。VP7决定的血清型为G型,现已证实G型至少有14 个血清型(G1~G14),其中G1~G4血清型对人类致病而被用于制备疫苗。另外VP4和VP7可激发宿主产生中和抗体。

非结构蛋白中NSP1和NSP2是核糖核酸结合蛋白,而NSP3可与宿主细胞的elF4G结合,抑制宿主细胞的蛋白质合成功能。NSP4具有肠毒素的作用,可诱导宿主细胞处于分泌状态,是轮状病毒导致腹泻的重要致病机制之一。NSP5和NSP6与NSP2一起调节病毒转录。轮状病毒侵入宿主细胞需要肠道胰蛋白酶的参与,并与宿主细胞膜上的受体结合,经细胞膜融合后以内吞方式进入细胞质内形成内涵体(endosome)开始复制。

婴幼儿轮状病毒在外界环境中比较稳定,对理化因子的作用有较强的抵抗力,在粪便中可存活数天或数周,耐酸、耐碱、耐乙醚,在室温中可存活7个月。95%乙醇、酚、漂白粉等对轮状病毒有较强的灭活作用,56℃30分钟可灭活病毒。成人轮状病毒很不稳定,极易降解。组织培养尚不成功。

(二)诺罗病毒

诺罗病毒为无包膜的单链RNA病毒,属于嵌杯病毒科(Caliciviridae),诺沃克样病毒属,表面粗糙,呈对称的二十面体球形,直径27~30nm。基因组长约7.5kb,有3个开放读码区(ORF1~ORF3),ORF1编码194kD的非结构多聚蛋白,含有 RNA 多聚酶等酶类。ORF2编码60kD的衣壳蛋白(也称VP1)。ORF3则编码23kD的碱性蛋白(VP2)。诺罗病毒易变异,可因变异或重组形成新的病毒株。诺罗病毒目前还不能体外培养,无法进行血清学分型。根据ORF2的氨基酸序列,将其分为5个基因群(分别称GI,GII,GIII,GIV和GV)和至少31个基因型。GI和GII是引起人类急性胃肠炎的两个主要基因群,GIV也可感染人, 但很少被检出。分子流行病学研究显示诺罗病毒引起的暴发性胃肠炎70%是GII4型感染所致。

诺罗病毒感染性很强,在较低剂量(DI50<20病毒颗粒) 即可引起感染,在粪便中数量众多(108~1010病毒颗粒/g粪便),持续约2周, 但免疫力低下的感染者排病毒可长达8个月。诺罗病毒耐热、耐酸, 对乙醚和常用消毒剂抵抗力较强,加热至60℃ 30分钟仍有传染性, 含氯 10mg/L 30分钟方可灭活。常温下在物体表面可存活数天,冷冻数年仍有感染性。因此,诺罗病毒被美国疾病控制与预防中心(CDC)列为需要防范的B类生物恐怖病原体。

(三)肠腺病毒

肠腺病毒是双链线形DNA病毒,呈球形,无包膜,其形态与普通腺病毒相同,呈20面体对称,直径70-90nm,核心40-45mm,根据其血凝素特性分为6个亚群(A~F)以及根据其中和抗体特点分为51个血清型。F亚群的40型、41型和30型可侵袭小肠而引起腹泻,故称肠腺病毒。肠腺病毒是继轮状病毒后无论是发达国家还是发展中国家引起婴幼儿病毒性胃肠炎的第二个重要病原体。

肠腺病毒耐酸、耐碱,4℃可存活70天,36℃存活7天,但加热56℃2~5分钟即灭活,紫外线照射30分钟可灭活。对甲醛敏感。但在室温,PH6.0~9.5时可保持最强感染力。由于不含脂质对脂溶剂如胆盐等也有较强抵抗力,可在肠道存活。对紫外线敏感,30分钟照射后,丧天感染性。

流行病学

病毒性腹泻的传染源有人和动物,传播途径以粪-口传播和人-人的接触感染为主,人群普遍易感。主要引起旅行者腹泻和各年龄段病毒性胃肠炎。由于病原体不同,流行病学特征有些差异。

(一)轮状病毒

1.传染源 感者及无症状带毒者是主要的传染源。许多家畜、家禽可携带轮状病毒,是人类潜在的传染源。急性期患者的粪便中有大量病毒颗粒,病后可持续排毒4~8天,极少数可长达18~42天。患病婴儿的母亲带病毒率高达70%。

2.传播途径 主要为粪-口途径传播,也有通过水源污染或呼吸道传播的可能性。成人轮状病毒胃肠炎常呈水型暴发流行。家庭密切接触也是传播的一种方式。轮状病毒是造成医院感染的重要病原体。

3.易感人群 儿童较成人易感,病后免疫力短暂,可反复感染。A组轮状病毒主要感染婴幼儿,以6-24月龄发病率最高。6月龄以下婴儿由于有来自母体的抗体,因此较少发病。新生儿和成人也可感染,成人感染后多无明显症状或仅有轻症表现。B组轮状病毒成人普遍易感,主要感染青壮年,以20~40 岁人群最多。C组轮状病毒主要感染儿童,成人偶有发病。感染后均可产生抗体,特异性lgG持续时间较长,有无保护性尚未肯定。有再次感染而发病的报道。不同血清型的病毒之间缺乏

交叉免疫反应。

4.流行特征 秋冬季多见,儿童多于成人;是发达国家住院婴幼儿急性感染性腹泻的主要原因,是发展中国家婴幼儿秋冬季腹泻的主要原因。A组轮状病毒感染呈世界性分布, 全年均可发病。在温带和亚热带地区以秋冬季为多见,在热带地区无明显季节性。B组轮状病毒感染主要发生在中国,以暴发性流行为主,有明显季节性,多发生于4~7月份。C组轮状病毒感染多为散发,偶有小规模流行。

(二) 诺罗病毒

1.传染源 主要为患者、隐性感染者和病毒携带者。病后3~4天内从粪便排出病毒,其传染性持续到症状消失后2天,免疫功能低下的感染者排毒时间可长达8个月。

2.传播途径 主要传播方式为粪-口途径,可散发,也可通过污染的水、食物常引起暴发流行,而人与人接触及含病毒气溶胶也可传播。接触传播及食物亦可引起散发。

3.易感人群 人群普遍易感,发病者以成人和大龄儿童多见。在人群中有基因易感性差异,GI群诺罗病毒性胃肠炎多见于学龄儿童和成人,GII群胃肠炎主要见于儿童和婴幼儿,尤以5岁以下儿童发病为主。感染后患者血清中抗体水平很快上升,通常感染后第3周达高峰,但仅维持到第6周左右即下降。儿童期诺罗病毒的特异性抗体水平不高,而成人血清特异性抗体的阳性率可达50%~90%。诺罗病毒抗体无明显保护性作用,故可反复感染。

4.流行特征 全球广泛流行,全年均可发病,秋冬季流行较多。常出现暴发流行。诺罗病毒引起的腹泻占急性非细菌性腹泻的1/3以上。

(三) 肠腺病毒

1.传染源 患者和隐性感染者是唯一传染源。

2.传播途径 消化道传播和人-人接触为主要途径,亦可通过呼吸道而感染。水及食物传播未见报道。

3.易感人群 人群普遍易感。绝大多数患儿在3岁以下,以6~12月龄幼儿多见。成人很少发病。感染后可获得一定的免疫力,持续时间尚不清楚。

4.流行特征 呈世界性分布,全年均可发病,夏秋季发病率较高。多为散发或地方流行。在我国婴幼儿腹泻病因中,肠腺病毒的患病率居第二位,仅次于轮状病毒,也是医院感染导致的病毒性腹泻的主要病原体。

发病机制与病理

病毒性腹泻的发生机制与细菌引起腹泻的发生机制有所不同。有些病毒具有肠毒素样作用,使肠黏膜细胞内腺苷酸环化酶(adenylate cyclase)被激活,提高环腺苷酸(cAMP)水平, 导致肠黏膜对水电解质的过度分泌。但大多数与腹泻有关的病毒是通过其他途径引起腹泻。因此,在诊断急性胃肠炎时,首先必须明确是侵袭性腹泻还是水样泻。

(一) 轮状病毒

目前认为轮状病毒感染人体后,通过肠上皮刷状缘的乳糖酶脱去衣壳进入上皮细胞,乳糖酶因此被认为是轮状病毒的受体,婴儿肠黏膜上皮细胞含大量乳糖酶,故易感染轮状病毒。乳糖酶的含量随年龄增长而减少,易感性亦下降。某些人种的乳糖酶不随年龄增长而发生变化,这些人群中的成人也易发生轮状病毒感染。轮状病毒感染部位主要为十二指肠及空肠,致使上皮细胞变性、坏死,肠黏膜微绒毛变短,固有层有单核细胞浸润。轮状病毒在上皮细胞内复制,致肠绒毛上皮细胞受损,乳糖酶等二糖酶减少,乳糖转化为单糖减少,因此乳糖在肠腔内积聚造成肠腔内高渗透压,水分进人肠腔,导致腹泻和呕吐。此外, 轮状病毒的非结构蛋白NSP4类似于肠毒素,可引起肠道上皮细胞分泌增加,也是导致腹泻的重要机制之一。频繁吐泻可丢失大量的水和电解质,导致脱水、酸中毒和电解质紊乱。动物研究发现,胃肠道神经系统在轮状病毒性胃肠炎的发病中也起一定作用。

感染轮状病毒后,是否发病取决于侵入病毒的数量和机体的免疫状态,也取决于患者的生理特征。研究显示轮状病毒特异性血清IgA和粪便中的IgA与保护性免疫有关,而血清中和抗体不能完全阻止再次感染。机体循环中和肠道的特异性CTL在清除侵入肠道的轮状病毒机制中也起着重要的作用。当机体发生免疫功能低下时,病毒容易感染并发病。

(二)诺罗病毒

诺罗病毒主要在肠道黏膜细胞质中复制,可引起十二指肠及空肠黏膜的可逆性病变,空肠黏膜保持完整,肠黏膜上皮细胞绒毛变短、变钝,线粒体受损,未见细胞坏死。肠固有层有单核细胞浸润。病变在2周左右完全恢复。诺罗病毒感染的致病机制不详。可能因病毒感染致上皮细胞刷状缘上多种酶的活力下降而引起空肠对脂肪、D-木糖和乳糖等双糖的一过性吸收障碍,引起肠腔内渗透压上升,液体进入肠道,引起腹泻和呕吐症状。肠黏膜上皮细胞内酶活性异常致使胃的排空时间延长,加重恶心和呕吐等临床症状。

(三) 肠腺病毒

肠腺病毒主要感染空肠和回肠。病毒感染致肠黏膜绒毛变短变小,细胞变性、溶解,小肠吸收功能障碍而引起渗透性腹泻。肠固有层有单核细胞浸润,隐窝肥大。

临床表现

不同病毒引起腹泻的临床表现十分相似,无明显特征性,故临床上难以区分。本节仅介绍轮状病毒、诺罗病毒和肠腺病毒性胃肠炎。

(一) 轮状病毒性胃肠炎

轮状病毒腹泻的临床类型多样,从亚临床感染和轻型腹泻至严重的脱水、电解质紊乱。

1.婴幼儿轮状病毒性胃肠炎 婴幼儿感染轮状病毒后潜伏期为1~3天。其中6~24月龄患儿症状较重,大龄儿童或成人多为轻型。临床特征为急性起病,伴有低热和恶心、呕吐,继而腹泻,粪便多为水样或黄绿色稀便,无黏液及脓血便,每天十次至数十次不等。严重者可出现脱水及代谢性酸中毒、电解质紊乱,甚至导致死亡。部分患儿可伴有咳嗽、流涕等上呼吸道症状,严重者有支气管炎或肺炎衣现。 本病为自限性,一般呕吐与发热持续2天左右消失,普通患者症状轻微,多数患者腹泻持续>3-5天,总病程约1周, 免疫功能低下的患儿可出现肠道外症状及慢性腹泻,甚全引起呼吸道感染、坏死性肠炎、肝脓肿、心肌炎、脑膜炎等。

2.成人轮状病毒性胃肠炎 成人感染轮状病毒多无症状,少数患者出现急性胃肠炎表现,与婴幼儿感染的表现相似。以腹泻、腹痛、腹胀为主要症状。多无发热或低热,重者症状明显。病程多为3~6天,偶可长达10天以上。使用免疫抑制剂者或艾滋病患者亦可出现严重症状。

(二) 诺罗病毒及诺罗样病毒性胃肠炎

潜伏期一般1~2天,约30%的感染者可无症状。临床特征为急性起病,以恶心、呕吐、腹痛、腹泻为主要症状,粪便多为黄色稀水便或水样便, 无黏液脓血,每日数次至十数次,有时腹部呈绞痛。部分患者可伴有轻度发热、头痛、寒战或肌肉痛等症状,严重者出现脱水。死亡罕见。病程一般1~3天自愈。成人以腹泻为主,儿童患者先出现呕吐,而后出现腹泻。体弱、老年人及免疫功能低下者症状多较重。

(三) 肠腺病毒性胃肠炎

潜伏期3~10天,平均7天。大多数感染者无症状,但可从粪便中分离出腺病毒40型或41型。发病者多为5岁以下儿童,腹泻为主要临床表现,多为稀水样便,每日十数次,伴低热及呕吐。部分患者因腹泻、呕吐导致脱水,个别严重者可因水电解质紊乱而死亡。少数患者还伴有咽痛、咳嗽等呼吸道感染的症状。肠腺病毒感染可引起肠系膜淋巴结炎, 表现类似于阑尾炎,亦可引起婴幼儿肠套叠。研究显示22%~61%婴幼儿肠套叠病例有肠腺病毒感染的证据。发热通常持续2 ~3天而恢复正常。少数患者腹泻延至3~4周,平均病程8~12天,极少数患儿发展为慢性腹泻,以致引起营养不良,影响正常发育。

实验室及其他检查

(一) 血常规

外周血白细胞总数多为正常,少数可稍升高。

(ニ)粪便常规

粪便外观多为黄色水样。无脓细胞及红细胞,有时可有少量白细胞。

(三) 病原学检查

1. 电镜或免疫电镜 根据病毒的生物学特征以及排毒时间可从粪便提取液中检出致病的病毒颗粒。但诺罗病毒常因病毒量少而难以发现。

2.补体结合(CF)、免疫荧光(IF)、放射免疫试验(RIA)、酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测粪便中特异性病毒抗原,如轮状病毒、肠腺病毒、诺罗病毒、嵌杯病毒和星状病毒。

3.分子生物学检测 聚合酶链反应(PCR)或反转录PCR(RT-PCR)可以特异性地检测出粪便病毒DNA或RNA,具有很高的敏感性。

4.凝胶电泳分析 从粪便提取液中提取的病毒RNA进行聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE),可根据A、B、C三组轮状病毒11个基因片段特殊分布图进行分析和判断,来进行轮状病毒感染诊断。应用PCR技术检测粪便标本中的肠腺病毒核酸,可进行肠腺病毒测序、定量及分型。

5. 粪便培养无致病菌生长。

(四) 血清抗体的检测

通过ELISA法检测发病初期和恢夏期双份血清特异性抗体,若抗体效价呈4倍以上增高则有诊所意义。血清特异性抗体通常在感染后第3周达峰值,延续至第6周,随后抗体水平下降,其中轮状病毒 IgA 抗体检测的临床价值大。

诊断与鉴别诊断

(一) 诊断

综合流行季节、发病年龄、临床表现及粪便检查可诊断该病。在我国秋冬季节,往往有集体发病的特征,患者突然出现呕吐、腹泻、腹痛等临床症状或住院过程中突发原因不明的腹泻,病程短暂,而末梢血白细胞无明显变化,粪常规仅发现少量白细胞时应怀疑本病。但确诊需电镜下找到病毒颗粒,或检出粪便中特异性抗原,或血清检出特异性抗体,抗体效价呈4倍以上增高有诊断意义。

(二) 鉴别诊断

本病必须与细菌、真菌、寄生虫感染引起的腹泻鉴别,也应与婴儿喂养不当及其他疾病导致的水样泻进行鉴别。和其他病毒性腹泻的鉴别依赖于特异性病原学检测,对鉴别不同病因及确定诊断有重要意义。

来源: 中华医学会
我有话说......