【冯仁丰】胆固醇系列 2 胆固醇结晶刺穿动脉斑块和内膜触发局部和系统炎症 2 ...

冯仁丰  袭莎改写

触发血管炎症

多个疾病和生理条件已经被提议作为血管伤害的风险因子，包括糖尿病、高血压、吸烟、和升高的血清胆固醇。所有这些风险因子看来会诱导内皮功能紊乱和加速致动脉粥样硬化。而且，已经有文件记录，胆固醇在这个过程中是一个重要因素，它的减少，可高度预防心血管事件。主要的病理损害作为心血管事件的潜在风险，是易受伤害的致动脉粥样硬化的斑块。具有富含脂肪的坏死核、和具有微弱结构支持的薄纤维盖，以及存在细胞炎症的病史已经确定了这个斑块，是导致急性心血管事件的主因。近期，存在易受伤害的斑块，在提供局部观察以研究在冠状动脉树中事件的预示者（PROSPECT）的试验中已经被确认。升高的血清胆固醇和潜在的病理学间的关系，已经被广泛地研究，但是斑块破裂的实际机制难以捉摸。他们对胆固醇结晶膨胀的观察可协助阐明这个病理学中炎症的作用。依据胆固醇结晶化的过程，斑块破裂的炎症作用看来发生有两个阶段 -- 第一个阶段是形成易受伤害的斑块，第二个阶段是系统响应使斑块破裂。

第一阶段（胆固醇结晶-诱导的细胞伤害和细胞凋亡）

局部细胞炎症导致形成富含脂肪的坏死核、一个易受伤害斑块的重要的特征（图3）。该过程由低密度脂蛋白（LDL）进入动脉壁启动，与细胞基质成分主要是甘油氨基聚糖，互相反应引起诱捕，甘油氨基聚糖对载脂蛋白B具有高度亲和力。而且，小而致密的LDL颗粒和基因上确定了血管亲和性，会是关键因子。这个步骤开始于循环血液中进入的单核细胞，转换为巨噬细胞，去吞噬LDL。由于胆固醇增强了巨噬细胞，使巨噬细胞成为泡沫细胞，最后形成了脂肪沟（streaks），造成形成坏死核。在泡沫细胞中，胆固醇结晶，激发一个危险信号，通过一个Nod-like受体NLRP3炎症蛋白，启动了局部的炎症响应。这个过程在形成动脉粥样硬化斑块阶段中，发生非常早。

细胞内的结晶可导致泡沫细胞死亡，促进局部细胞外增加胆固醇，来自细胞膜中以及它们较早吸收的胆固醇载量。这个物质然后形成富含脂肪的坏死核，一旦形成，成为局部脂质混有细胞碎片的堆积物，通常被称为“粥积累。”随着更多的巨噬细胞被趋化现象信号吸引到炎症位点，更多的脂肪被巨噬细胞吞噬，形成更多的泡沫细胞。许多巨噬细胞以后死亡后并释放它们的内含物，诱使更多的巨噬细胞到该位点，由此创立了一个邪恶的循环，最后形成一个饱和的脂肪库。而且，红细胞（RBC）从伤害的血管滋养层填充斑块，提供了更多的它们细胞膜的胆固醇，导致胆固醇浓度更大和饱和。血管滋养层也可被膨胀的尖锐胆固醇结晶伤害，释放RBC进入坏死核。而且，在软组织内游离细胞外胆固醇的存在，已经被证实作为慢性炎症的原因。

图3 伴随反复发作伤害的血管炎症的一个邪恶循环，导致形成一个坏死核和最后易受伤害的斑块。起始步骤是LDL进入动脉壁内，并截留，接着单核细胞进入，摄取LDL成为泡沫细胞。在泡沫细胞内的结晶诱导细胞凋亡，导致进一步吸引巨噬细胞，在动脉壁内形成一个细胞外的脂肪库。然后组成了一个易受损害的斑块基本成分。图各个分图下的说明：左上：LDL进入和截留；左下：形成泡沫细胞；中上：反复发作循坏；中中：坏死核形成；中下：在泡沫细胞内胆固醇结晶；右上：富含脂肪的坏死核的斑块；右下：泡沫细胞凋亡和细胞外脂肪的堆积。

一旦在内和外的易伸缩薄层间动脉壁的狭窄空间内，形成坏死核，然后它遭受局部的物理和化学力的影响。结果，饱和、温度、压力、和pH等，会各个或组合一起，去触发胆固醇在坏死核内的结晶。多个这些物理因素，已经在体外显示了，去触发胆固醇的结晶。更特异的，胆固醇分子的水化，是促发更大体积膨胀的局部因素。胆固醇单水类，已经被结晶图研究确认，作为在人致动脉粥样硬化斑块内的存在的主要胆固醇分子。这样，这些因素的各个或一起，可造成胆固醇结晶化，导致斑块破裂。这些观察也适合急性心血管综合征的未预料的临床表现，看来随着环境压力因素增加了，如：寒冷的气候或强体力活动。

第二阶段（胆固醇结晶诱导的动脉壁伤害）

这一阶段是由纤维斑块盖的危害所产生的全身性炎症。正如展现的，胆固醇结晶化导致坏死核体积的膨胀，可引起斑块破裂和/或糜烂。这个事件然后导致斑块盖的破坏，和叠加（覆盖）内皮，触发了一个系统的炎症响应（图4）。

图4  斑块破裂和/或糜烂的机制。由斑块盖扯裂诱导，导致破裂，在小坏死核的情况下，它导致糜烂。另外，创伤斑块内被斑块内胆固醇结晶伤害血管滋养管，引起斑块内出血。图中内容解释：左侧：血管滋养管；左下：液体胆固醇；中：系统触发；右上：出血破裂；右下：糜烂。

由淋巴在局部产生的白介素（IL）-6分子，是对内膜伤害的响应，然后循环到肝脏和激发产生hs-CRP，这是一个急性相反应素。

斑块破裂会突然地或缓慢地发生，依据脂肪库的大小。较大的脂肪库应趋向于产生突发破裂，因快速膨胀，经常见于男性；而较小的脂肪库应趋向于产生一个缓慢的、较持久的事件，引起糜烂，经常见于女性。他们已经在一个动脉粥样硬化的兔模型上展现了，连续喂食富含胆固醇食物，导致渐进增加hsCRP、IL-6、和纤溶酶原激活剂抑制剂-1。但是，一旦发生斑块破裂，生物标志物上升被考虑较高。

然后，问题来了，是否斑块释放的胆固醇结晶，是因与斑块破裂或事件的实际原因关联的一个被动的过程所致？证据的多个来源建议，这是被惹起的原因。首先，胆固醇结晶被注意到，穿刺内膜不仅在斑块破裂位点，而且在邻近的动脉壁，指示了是一个活跃的过程，涉及的位点超出了破裂点（图2）。而且，在其他冠状动脉内有多处斑块的破裂。第二，在体外研究已经展现了，当一个纤维膜置于不断膨胀的胆固醇结晶的路径处，膜被尖锐的结晶穿刺和扯裂。而且，组织学展现了破裂的纤维斑块盖被磨损的边缘，建议了一个动态的闪光如眼泪那样。第三，在一个动脉粥样硬化的兔子模型的斑块破裂和血栓形成中，存在的胆固醇结晶与血栓形成关联，若缺乏胆固醇结晶就没有血栓。第四，具有严重动脉粥样硬化的患者，但死于非心脏情况的，没有胆固醇结晶穿刺内膜表面。仅死于急性冠脉综合征的患者，具有胆固醇结晶穿刺内膜的证据。所以，我们假设，这个内膜伤害导致了一个系统的炎症响应。而且，我们的胆固醇结晶膨胀模式也解释了突发不断生长动脉粥样硬化斑块的，经常认可发生在患者。在相同患者，他的斑块可静止多年，然后突然出现，他的反复冠状血管造影中可观察到；从我们观察胆固醇结晶随之膨胀上可以被预期到。

与动脉粥样硬化关联的炎症标志物

各种类型的血清炎症标志物已经与动脉粥样硬化的心血管疾病有关，该清单还在增加。这些包括hs-CRP、IL-6、血清淀粉样蛋白A、单核细胞趋化蛋白-1、骨髓过氧化物酶、和脂蛋白关联的磷脂酶A2。几个细胞粘附分子也已经被证实，包括细胞间粘附分子。但是，至今，hs-CRP是主要的竞争者，作为一个未来心血管事件、以及急性冠脉综合征的短期-和长期-死亡率等的的预示者。

JUPITER研究使用了hs-CRP＞2 mg/L，来选择患者接受20 mg 瑞苏伐他汀的治疗。这个度量检测提供在急性心血管事件中一个重大的减少（44%）。考虑我们近期发现，关于斑块破裂的机制，我们提议，hs-CRP升高代表了被胆固醇结晶穿破内膜的早期内膜伤害，这样提供了对未来事件的预示价值，超过单单的LDL。

斑块破裂的机制

近期的思考是，斑块破裂发生，因金属蛋白酶和胶原酶释放，消化纤维盖，使斑块盖削弱所致。这些来自炎症细胞渗出，即巨噬细胞和淋巴细胞。但是，在斑块破裂和这个过程间的直接联系没有被确定。他们近期给出的发现，关于胆固醇结晶化和体积膨胀，我们建议，这个机制是引起斑块破裂的最终阶段主要作俑者。不具炎症（阶段Ⅰ）在形成坏死核很关键，但是，被膨胀的尖角胆固醇结晶，危害和破裂斑块盖，根本上触发了系统炎症（阶段Ⅱ）。即使在斑块内的的出血可由胆固醇结晶膨胀的相同过程所致，可如图4所示的通过刺穿血管滋养管。

在相同和其他血管内破裂的多个位点，已经被血管造影术、血管透照法、和血管内超声等注意到，建议是一个系统过程。我们也已经观察到胆固醇结晶穿刺内膜，在相同患者的多个动脉内发生。这会是归因于一个系统过程，可导致局部环境的改变，如pH、温度、胆固醇饱和度、胆固醇分子的水化。这些均已经检测实验了，发现可强化胆固醇结晶化。一个系统过程也可导致增强局部炎症活性。这些可被激活巨噬细胞成为吞噬作用，并增加它们的脂肪摄入，形成泡沫细胞。各种系统过程已经暗示有问题，包括各种类型的感染。在体外已经展现了相似的激活，为了开始吞噬，巨噬细胞需要被刺激。最后，这个过程将导致在巨噬细胞/泡沫细胞内形成结晶，引起凋亡。然后填塞细胞外脂肪的循环，使之堆积形成易受伤害的斑块。

他汀、乙醇和阿司匹林在斑块破裂中的角色

他汀、乙醇、和阿司匹林（ASA）所有被发现可预防急性心血管事件。在所有情况下，他们已经发现他汀、乙醇、和ASA，是胆固醇结晶的有效溶剂。在他们的模型上，溶解胆固醇结晶提供了对体积膨张和内膜伤害的预防，减少了急性临床事件。这样，溶解胆固醇结晶可解释他汀的一些多效性的作用，剂量对增强的作用关系，超出了降低LDL的范围。同样，中度乙醇消费（饮酒），已经被发现是防护的，他们已经展现了，乙醇溶解胆固醇结晶。而且，ASA是一个亲脂的化合物，可溶解胆固醇结晶，通过“像溶解那样”的机制。另外，在与这些化合物结合时，胆固醇分子可在化学上改变，改变它的结晶化特性。这些潜在机制可以解释这些化合物的多效性的好处，以及它们的早期和快速作用，已经在急性心血管综合征中叙述了。使用他汀和ASA二者，已经被显示了，特别在急性心血管事件期间，在介入程序后可改善即刻后果。而且，药物和乙醇二者已经显示了，具有抗-炎症性质，可被相同过程解释。另外，这会解释如何高剂量他汀与出血中风中，小量-但-显著升高有关，因为在中风处，如果胆固醇结晶嵌入动脉壁，然后溶解了，它可引起血液在动脉壁的“未堵塞”孔位置漏出。而且，脑动脉仅具有一层有弹性的薄层，使得它们潜在地更脆弱。

未来的研究

系统作用导致局部斑块不稳定，会是未来研究的重要方向。他们已经展现了体外胆固醇结晶化，被pH漂移、温度、和饱和度变化而增强。但是，这个过程的其他方面需要去确定，包括情绪和身体的紧张、发烧疾病、和血栓前状态，了解很少。所有这些会影响最终状态，要求诱导胆固醇结晶化，导致一个急性事件。还有，也应去揭示因斑块破裂释放的胆固醇结晶的散布，引起终端器官伤害。最后，各种药物可预防形成或溶解胆固醇结晶的，应是一个未来研究的重要课题。

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