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【冯仁丰】临床检验的常规检验结果是否必须引入不确定度?1 ...

归去来兮 2023-1-11 89人围观 技术

2023

临床检验的常规检验结果是否必须引入不确定度?

冯仁丰

前言


这是我在2008年,应中华检验杂志的邀请,写了这篇文章。现在读来,依然很好。因此,我将这篇文章,作为这次不确定度微信系列之一,发送给大家。恳请检验同道提出宝贵意见。

冯仁丰

2022.11.15


编辑同志:

《中华检验医学杂志》2007年9月刊登了陈文祥等[1] “临床检验的测量不确定度”一文,以及2006年7月张雯艳等的类似文章[2]。文章对计量领域不确定度的概念和应用等作了概要的介绍、国际上要求临床检验使用不确定度的情况。我认真阅读后,总感到文章还有某些重要观点没有表达清楚;而且,究竟临床检验的常规检验结果是否必须引入不确定度,作者对这个关键问题没有表达出他们自己的观点。为此,我就临床检验的特性和严重缺陷,导致不确定度难以、也不应在我们的常规检验结果中予以贯彻实施这方面的问题,谈谈我的认识,愿与同道交流。


提出应用不确定度的出现于计量或参考标准物质供应的国际、国家标准机构。


一、不确定度的提出

1.不确定度这一词语最早出现于美国国家标准局(National Bureau of Standards, NBS),即现美国测试和标准研究院(National Testing and Standars Institute,NIST)的前身。目前能查阅到当时叙述不确定度概念的资料为“实验统计学”一书[3],由统计专家玛·吉·那特雷拉(M. G. Netrella)编辑,于1962年出版,该书的第23章为“最后结果的不确定度表示”。


引入该书给国内读者的美国国家标准局统计工程研究室主任顾宪祥,在中译版序言中介绍:第23章是读者必读内容,以掌握应用统计学处理实验结果的概貌。


该书第23章的引言指出:“在实践中,测量一事物的性质总要经过一系列的操作,然后得到一个作为最后结果的数字,这个数字可用来描述该事物的某一特定性质的数量大小;在某人用于某特定目的时,这个数字又可用来表示该事物具有多少这种性质。经常的情况是,它是某种平均值,譬如同一数值的多次独立测量的算术平均值;或是按照一定的实验计划测量一些彼此间有已知关系的量,再经最小二乘方‘处理’的最后结果。


严格讲,一个报出值的实际误差(即它与其值的偏移大小和方向)通常是不可能知道的。但是,我们可以根据获得这个报出值的测量过程的精密度及测量过程可能的系统误差的合理范围,推断出(冒一定的风险,因为会出现不正确的情况)这个报出值的误差范围。……


……由于标准误差(即我们熟悉的样本均值标准误差Sr)提供了在同样情况下,用同样的测量过程所得到的其他数据、或在其他情况下对同一数值作再次测量的结果间的符合程度的估计信息。标准误差的含义是用同样的方法对同一个量值的重复测量间的不一致的量度,因而它可作为报出值的不精密度的表示。报出值的不确定度可用其合适的不准确度的可信范围来表示”。


我想,NBS也许就是按照以上的观念,在提供各种标准参考物质的赋值的同时,附上了不确定度。我们临床检验采用的最高标准大多均来自那里。


2.近期推动国际计量组织与国际标准化组织形成《测量不确定度表示指南》的还是国际某计量组织的要求。


1977年5月,国际计量委员会(CIPM)下设的国际电离辐射咨询委员会(CCEMRI)在讨论X-g射线的测量结果在校准证书上应如何表述的问题上,产生了分歧。于是,同年7月,该咨询委员会主席向CIPM提交了一个报告,建议在国际上对测量不确定度的评定与表述应有一个统一的规定。CIPM接受了这一意见,于1978年向国际计量局(BIPM)提出,建议组织一个专门的工作组来进行这一工作。BIPM接受了这一建议,并提出一个征求意见的调查表,分发到32个国家的计量科研部门和5个国际组织。1979年底将所收到的的意见交于由11个国家的专家组成的不确定度表述工作组,该工作组在1980年提交了一个建议书,编号为《INC-1(1980)》,于是产生了一个统一的一般可接受的原则。


1981年第70届CIPM会议上批准了《不确定度的表达》 建议书《INC-1(1980)》,同时发布了一份CIPM的建议书《CI-1981》。


1986年.CIPM为了重申采用统一的有关不确定度的原则规定,发表了《CI-1986》建议书,要求所有由CIPM以及其所属各咨询委员会组织进行的国际比对工作中,以及参与其他工作的成员国在给出测量结果时,均应按《INC-1(1980)》给出不确定度。


考虑到《INC-1(1980)》只是个纲领性的原则,不便广泛推行;又考虑到国际标准化组织(ISO)能更广泛地与工业技术领域联系。于是在1986年CIPM把起草一个广泛应用的导则的任务交给了ISO。这一工作得到BIPM、国际电工委员会(IEC)、国际临床化学联合会(IFCC)、国际理论化学与应用化学联合会(IUPAC)、国际理论物理与应用物理联合会(IUPAP)与国际法制计量组织(OIML)的支持,由ISO/TAG4/WG3负责起草,参加起草的专家由ISO、BIPM、IEC和OIML提名。于1993年以这7个组织的名义,由ISO出版了《测量不确定度表示指南》(Guide to the Expression of Uncertainty in Measurement),简称《GUM》。1995年做了少量修改重印公布。这个文件至今未再改动,亦无修改之意”。[4,5,6]


以上引用的内容已经清楚地表明了:不确定度真的很重要。这些国际权威机构提供的标准物质,或由他们对某系统进行测试验证,都为客户给出了实验数据。由于他们也必须通过实验确定,因此,尽管他们在实验中采用的仪器、参与实验的人员经过严格的培训、操作程序严密等等。但是实验都有误差,当他们对某标准再次定值时,是否依然为原先的结果,无法保证。因此,客观地表示某标准物质的定值、或对某系统的可靠性的评定等,确实需要有一个完整的报告方式。这就是不确定度的来由。既说明了标准物质的定值,也说明了这个结果可能的不确定性(不确定度)。充分表现了标准定值科学性、合理性、完整性。


二、如何理解不确定度的定义?

1.不确定度的定义为:表征合理地赋予被测量之值的分散性,与测量结果相联系的参数。这里引用我国著名的计量领域不确定度专家李慎安的解释[4,5,6]


“定义中的‘参数’,意指不确定度不论哪一种,都是物理量;‘相联系’含义为‘在一起’,即不确定度是和测量结果在一起的。而‘测量结果’含义为被测量的最佳估计值。如果进行过平行试验,则必定是平均值;如果有修正值,应是进行修正后的结果或除以回收率后的结果。‘合理地’含义为‘充分满足给定条件下的’,既可以是重复性条件,也可以是某种再现性条件,还包括充分多的重复观测次数。‘赋予被测量之值’含义为‘所得到的测量结果’(原文为复数形式)。这里,不应把‘被测量之值’与‘赋予’分开,而是结合在一起理解,顺理成章是‘测量结果’而非‘赋予真值’”。


这段解释讲得非常清楚。首先,测量必须完整,测量结果是对被测量的最佳估计。怎样才是最佳的?对可能具有的系统误差一定是修正后再进行测量的,换言之,测量系统可以尽可能的消除了系统误差后得到的可靠结果。其次,要充分地满足给定条件下的、既可以是重复条件、也可以是某种再现性条件,还包括了充分多的重复观测次数。使获得的测量值可严格的可重现许多次测量的平均值(或中位数)。只有这样的测量值,才可被估计其测量中还具有的问题――不确定度。没有这些前提,其实是无法、也不可能对测量值作出不确定度估计的。


2008年5月罗氏公司的全球政策法规总监Malte Rutschmann博士在国家食品药品监督管理局所属的体外诊断检测所作ISO 17511溯源性的报告。报告中,他为了说明溯源性的过程、参考系统的严密性等,以他自己在德国的参考实验室(专做葡萄糖和胆固醇的检测)如何进行样品的测量过程为例。他的实验室每周检测10~15个样品,其中仅三分之一为未知样品,那些已经具有参考值的样品成为测量未知样品的最佳控制品;使用SRM917b为标准参考物质,以核素稀释-气相色谱分离质谱分析(ID-GCMS)为决定参考方法,在绘制了校准曲线后,先对样品做初步的测量,了解它们内含葡萄糖的大致浓度;然后,专门对每个样品用参考物质配制两个标准液,一个稍高于该样品内的葡萄糖浓度,另一个稍低于该样品内葡萄糖浓度。接着,连续多天的重复测量,最后报告结果;同时,为每个样品的报告参考值提供不确定度。我认为,这才是实现了不确定度定义条件下的测量,它们的结果具有了可报告不确定度的资格。


2.如何理解不确定度的分散性以及不确定度究竟是什么?在陈文祥等[1]的文章中,对什么是不确定度已经做了很好的介绍。在计量领域中使用“分散性”词语来描述不确定度。那么,分散性又是什么呢?在测量不确定度定义的注中,说明了如下内容[7]


如果在重复性条件下对同一被测量X进行了n次测量,当然,其中有n个测量结果(x1,x2,x3,...,xn),其中也必然有个最大的和最小的,在xi中,每一个测量结果其实验标准差s(xi)均为其标准不确定度u(xi),而且。n个xi均为X的估计值,而无所谓最佳估计。


在实际工作中,凡是重复条件下或是复现条件下独立观测了n次,则只有这n次测量结果的算术平均值才是被测量X的最佳估计,其标准不确定度u(xi)=s(xi)/n1/2


这个注解说明:不确定度其实就是我们熟悉的标准差或标准误差(即样本均值标准误)。在采用在最佳条件下测量的单次结果为报告值时,报告值的不确定度即为对该样品进行多次测量获得的标准差(s)为不确定度的量度。若采用多次测量的平均值为报告值时,报告值的不确定度即为样本均值标准误[8]


为了了解产生不确定度的来源,要求对整个测量过程进行详细分析,确定每个程序的不确定度,然后再将各个程序的不确定度合成。在这个过程中,合成的不确定度公式其实就是我们所熟悉的合成方差。即:将表示为各个程序不确定度的方差加起来,然后在除以合成的自由度,开方求出相当与总标准差,即为合成不确定度。这个内容在美国的NIST[原为美国国家临床标准委员会NCCLS]的评估系列方案文件(EP)中,已经多次使用。例如EP5-A2的定量检测方法的精密度性能评价中[9],叙述对精密度进行比较时采用的自由度,就是与合成不确定度相同处理统计方式。


3.扩展不确定度是不确定度值乘以包含因子(k)而成。当可信水平为95%时,k =2;当取置信水平为99%时,k =3。如何理解?我认为,在使用最佳条件下单次测量的值为报告值时,这个报告值为xi,如果对该样品作多次测量,所有测量数据呈正态分布的情况下,有95%的可能性的分布范围为均值±1.96s。因此,所有报告值(即单次测量值)对于均值的离散程度为1.96s,粗略估计为2s。这就是临床实验室使用的随机误差估计RE=1.96s(在均值时),应该是相同的概念。若进行99%分布可能性的估计时,分布范围应为:均值±2.58s,这里,对99%可能性的不确定度估计时,则采用了很宽容的数据3。


当采用多次测量后的平均值报告时,如果还是按照相同的实验方案再次测量样品,得到的平均值会不一样;但是,所有这些再次测量平均值的全体,其实就是我们熟悉的总体平均值(简称为总体均值)。所有这些平均值对于总平均值的离散程度可以使用样本均值标准误来估计,此时,还使用了t分布的t值。概括起来:使用平均值报告的结果,它的95%可信区间(即置信区间)为均值±t0.05·s。其中t0.05的取值与平均值测量时的重复次数n有关,可以查阅统计书中的t值表。在平均值测量时的n次数趋于无穷大时,t0.05=1.96,即相当于2。同样,平均值的99%可信区间为均值±t0.01·s,当n趋于无穷大时,t0.01=2.58。这里,扩展不确定度采用的99%可信区间包含因子宽容至3。


4.既然不确定度的实质是标准差或标准误差,为什么在不确定度中使用分散性来描述,而不是其他?在资料[3]中提到:精密度和准确度是所用的测量过程的内在特性,并不是所得特定的最后结果的内在特性。这段话说得很好。一个结果对不对,有疑问,有报告的不确切性。对于这样的可疑程度或不确切性的表示,应该是不确定度,是对于报告结果的分散性。分析系统内在的问题,导致的误差是引起这些不确定的原因。平时习惯将认为不可靠的结果说成有误差,这是老百姓的理解,很实在;但是,究其原因,是因为分析的误差造成结果的不可靠,即不确定性。从表达的正确性上,我认为不确定度是有道理的。我想,世界上那些计量专家处于表达的客观性上提出不确定度不是不无道理。


但是,在临床实验室的质量管理中,已经讲了、做了那么多的误差控制,实际上也已经成为质量和误差间的扭不断的关系,硬要大家改口,不许讲误差,一定要讲不确定度,这是太过分了。



参考文献


[1] 陈文祥,申子瑜,杨振华. 临床检验的测量不确定度. 中华检验医学杂志,2007,30:967-971.

[2] 张雯艳,孙庆霞,丁家华. 测量不确定度及其在临床检验中的应用. 中华检验医学杂志, 2006, 29: 590-592.

[3] 实验统计学。玛吉纳特雷拉编著,毛镇道、蒋子刚翻译。上海翻译出版公司1990年出版。

[4] 化学实验室测量不确定度。李慎安、王玉莲、范巧成编著,化学工业出版社2007年1月出版。

[5] 测量不确定度表达百问。李慎安编著。中国计量出版社2001年出版。

[6] 测量不确定度表达10讲。李慎安编著。中国计量出版社1999年出版。

[7] International Organization for Standardization. Guide to the expression of uncertainty in measurement. Geneva: ISO, 1995

[8] Sheskin DJ. Handbook of Parametric and Nonparametric Statistical Procedures. 3rd edition.Chapman & Hall/CRC.2004.

[9] CLSI. EP5-A2 Evaluation of precision performance of clinical chemistry devices. 2004, 940 West Valley Road, Suit 1400 Wayne, PA 19087-898 USA

TO BE CONTINUED


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