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盘点 | 老年痴呆外周血液标志物

归去来兮 2023-1-6 166人围观 医学


2022年6月,基于最新的外周血生物标志物对AD 诊断作用的研究成果,瑞典「哥德堡大学」神经化学助理教授Nicolas James Ashton博士在Nature Portfolio 平台,分享了他在瑞典和英国的最新研究,整理如下:




从阿尔茨海默病的病理,阐述为什么需要生物标志物的检测


阿尔茨海默病的生物特征

为什么使用血液中的磷酸化tau(P-tau) 作为外周血的生物标志物

血液中的磷酸化tau(P-tau)在AD临床前的作用,包括治疗性的临床试验和疾病状态的预测

血液中的磷酸化tau(P-tau)在AD临床的作用,包括疾病诊断和疾病管理

血液中的磷酸化tau(P-tau)的与AD病理的相关性,来自于体内和神经病理研究的证据:包括和Aβ病理,Tau病理的作用


作者


Nicolas James Ashton博士,目前担任瑞典「哥德堡大学」神经化学助理教授, 英国「伦敦大学国王学院」老年精神病学助理教授,有非常丰富的AD诊断和病理研究经验。


一、从阿尔茨海默病的病理,阐述为什么需要生物标志物的检测


首先,关于AD的形成

1906年,德国精神学家与病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)在解剖了一名痴呆症患者的大脑后,观察到了脑中的斑块与其他蛋白沉积。1984年,科学家们发现这些斑块的主要组成部分是β淀粉样蛋白。同时,神经纤维的缠结主要有Tau蛋白组成。


其次,在整个AD疾病发展进程中,生物标志物的应用主要包括

诊断或筛查

-选择真正的AD病例以纳入临床试验

-为开始治疗做出正确的诊断,特别是未来的DMTs药物

监测候选药物和其他干预措施的效果

-识别并监测候选药物的目标参与情况

-识别药物或其他干预措施对AD病理生理学的下游影响(例如,通过Aβ免疫疗法减少tau病理或神经变性)

流行病学研究和临床风险评估

-直接研究患者和老年人的AD病理生理学

-确定特定AD病理生理的遗传和环境风险因素

-A:淀粉样蛋白沉积;T:Tau病理学(Tau缠结,斑块周围的PHF神经纤维);N:神经变性;G:胶质细胞激活


二、阿尔茨海默病的生物特征



AD是一个连续的疾病谱疾病,经历正常期,临床前,AD源性的轻度认知障碍和AD源性的痴呆四个阶段。通常在临床认知障碍下降前的15年到20年,大脑就开始发生AD相关的病理变化。目前对AD的诊断,主要是基于2018年,美国NIA-AA的生物标志物框架,具体诊断标准如下:


目前来看,不同的检测方法有不同的优劣势

 



三、为什么选取血液中的磷酸化tau作为诊断指标而不是NfL或者GFAP



1

NfL

NfL-即神经丝蛋白轻。血液中的NfL是非AD特异性的。以下一项发表于2021年《Nature Communications》的大型研究,结合了来自英国和瑞典的两个大队列,可以看到与健康人相比,NfL额颞叶痴呆症和ALS患者中浓度显著增加。在其他不同的神经退行性疾病也有不同程度的增加。一旦NfL浓度升高,需要进一步明确升高的原因。


2

GFAP

GFAP是反应性星形胶质细胞增多的标志物。在血液中,一般情况下GFAP是相当低的,当大脑中的淀粉样蛋白病理学开始非常微妙的变化时,GFAP就开始增加,而且它似乎对阿尔茨海默病患者相当特异。从2021《JAMA Neurology》这篇文章可以看出,GFAP随着Aβ-PET结果和AD患者疾病严重程度的增加而增加。


3

总tau

依据前面提到ATN标准,总tau是目前CSF的一个很好的标志物。但是它在外周血效果一般,因为有来自肾脏和周围组织的Tau表达。从下面文章可以看到,CSF中的总tau和血浆中的总tau几乎完全没有关联。因此,目前并没有把总tau列为外周血AD的生物标志物。



4


Aβ是目前阿尔茨海默病的研究焦点。它是药物靶标,Aβ-PET 影像是目前的诊断金标准。但在血浆中,针对PET结果阳性和阴性的病人,Aβ的变化是相当微妙的。以下是两个不同的研究,一个来自ADNI队列,另一个是来自华盛顿大学(右边)。虽然血浆Aβ42/40的比值分离两组的准确性相当高,但这两组之间的百分比变化仅约为10%(8.6%),而在相同患者的脑脊液中,变化幅度约为50%。所以血液中Aβ的这种变化,即使10%是相当可重复的,但它由于变化幅度较小,不利于日常临床的检测。



5

磷酸化tau

如果看一下磷酸化tau的变化,以下是在相同的个体中,同样的研究,可以看到,磷酸化tau的变化倍数(fold change)大于80%(85.6%),幅度较大。基于我们对外周血磷酸化tau的变化的研究,其倍数变化为20-300%。因此在医院和Aβ 检测相比,磷酸化tau的变化可能是一个更容易解释,更能明显看出变化的生物标志物,可用于临床常规检测。


现在在回归到磷酸化tau(P-tau)。2021年在《柳叶刀-神经》杂志发表是我们的第一项研究,使用基于Simoa 磷酸化Tau 181检测,证明了外周血磷酸化tau181在AD进程中的作用,这项研究在欧洲和美国的3个队列中得到验证,显示磷酸化tau 181在阿尔茨海默氏病患者中高度增加,而没有AD病理变化的人非常非常低,在其他类型的痴呆症患者中也非常非常低,这是磷酸化tau181 的第一篇权威报道,随后,两篇《Nature Medicine》得出了相同的结论。

紧随其后,磷酸化tau 217,也显示出非常类似的特性,在阿尔茨海默病患者中高度特异增加,在那些没有AD的痴呆疾病中非常非常低。但在那些没有症状但Aβ-PET阳性的患者中也在增加。包括最近的磷酸化tau231位点,这些都表明磷酸化tau和AD的病理进展非常相关,是AD外周血生物标志物最合适的标志物。



因此,血液磷酸化Tau在临床中至少会有2个应用场景



初级和二级护理

首先是在初级和二级护理中,比如没有办法进行CSF测试或Aβ-PET测试,这种血液检测的方法,可以与临床访谈结合起来。通过病人获得的一些基本信息,家族史,不同的合并症和基本的实验室测试,神经系统心里量表测试等,协助一个简单的血液测试将给我们一个生物学的解释,预测在大脑中的淀粉样蛋白和Tau的病理。如果血液中P-tau 表达异常升高,需要进一步去专业的记忆门诊进行确诊。


临床试验
第二种情况是在临床试验中,这也是我们认为血液生物标志物会有最大效用的地方。目前有许多不同的清除淀粉样蛋白的药物临床试验,无论在美国批准的Adu是否有用,不能否认这些药物正在清除大脑中的淀粉样蛋白。因此,为了帮助那些患有淀粉样病变的人,我们需要有一个非常快速、广泛、可扩展的测试,让相关的患者进入临床试验。

以下是一个我们已经使用的方案,如果在Aβ-PET扫描之前实施血液测试,然后将确认淀粉样蛋白PET阳性患者入组,可以省下大约1000万美元的成本,这只是通过在第一阶段实施简单的血液测试。


包括礼来的Donanemab II期临床试验也正在使用和Quanterix共同开发的磷酸化tau217作为重要的生物标志物,是非常客观的用药前后对比数据。


四、血液中的磷酸化tau(P-tau)在AD临床前的作用,主要包括治疗性的临床试验和疾病状态的预测



上图可以发现,在脑脊液中,磷酸化tau 231和181最先升高。





基于作者的研究数据显示,在临床前期,血浆中也是磷酸化tau231最先升高,并且和PET的数据有很好的相关性,此文章已经被《Nature Medicine》接收。




五、血液中的磷酸化tau(P-tau)在AD临床的作用,诊断和疾病的管理


在脑脊液中,无论是磷酸化tau 181还是磷酸tau217,随着AD疾病的进展,都在有不同程度的升高,217的变化倍数比181更大!





基于不同平台的外周血检测方法,磷酸化tau准确性会有差异。出色的检测平台准确性AUC可以达到90%以上。





同时在临床期,P-tau 217相比认知正常阶段,浓度变化倍数更大。



六、血液中的磷酸化tau(P-tau)的作用,来自于体内和神经病理研究的证据:包括和Aβ病理,Tau病理的作用


这篇文章将外周血磷酸化tau检测和尸检的黄金病理标准做了对比,发现外周血磷酸化tau可以很好的预测尸检后的结果,尸检的8年前,有AD病理的患者外周血磷酸化tau-181就会特异升高,预测的准确性其实超过目前的临床诊断,可以帮助避免目前临床的误诊和漏诊。





同时,外周血磷酸化tau 181的升高也会出现在其他合并AD痴呆症,但是它不会在其他类型的痴呆升高,是AD很特异的指标。




这篇在review的文章显示了不同的磷酸化位点231,217和181以及外周血Aβ42/40, GFAP和NfL与Aβ-PET结果的相关性。结果显示磷酸化231在疾病早期会最先升高,然后水平趋于平稳;磷酸化217和181则是到了AD临床期有明显的表达水平升高!




根据2021年《EMBO Molecular Medicine》的这篇文章,外周血磷酸化Tau和Tau-PET数据也有很好的相关性。





结论

1. 阿尔茨海默病现在可以从生物学角度进行定义--脑中的淀粉样蛋白Tau病理学。反映这些病理的血液生物标志物是 "圣杯",将彻底改变阿尔茨海默病的临床管理和药物开发。
2. 血液中P-tau 的升高显示出对AD病理的高度特异性:P-tau血液检测与现在的CSF检测,在有临床症状的患者中,检测AD病理的表现相当。
3. 血液中P-tau的增加是对Aβ病理沉积的反应,并先于Aβ-PET变化。
4. 随着Tau聚集的扩散,血浆P-tau反映了新皮层Tau的广泛积聚

来自: Quanterix
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