一例罕见的低血钾，背后的原因是什么？

低钾血症(hypokalemia)是指血清钾浓度小于3.5 mmol/L。造成低钾血症的原因^[1]：①摄入不足；②转移性低钾血症，主要见于周期性麻痹、各种原因的碱中毒、甲亢或应用胰岛素治疗的患者；③丢失过多，如肾素癌、原发性醛固酮增多症、糖皮质激素可治性醛固酮增多症(GRA)、表观盐皮质激素过量(AME)、Geller综合征、库欣综合征、Bartter综合征、Gitelman综合征、Liddle综合征、利尿剂、甘草及其衍生物等导致钾经肾脏丢失，另外还有呕吐腹泻导致钾随胃肠道丢失。重度低钾血症可出现严重并发症，甚至危及生命，需积极处理。

患者为74岁女性，入院10+天前，患者体检发现血压高，最高收缩压达171mmHg，舒张压不详，伴头晕、颅鸣，无头痛、视物旋转、呕吐。患者自行院外口服“降压药”（具体药名及剂量不详），患者头晕无好转。入院1周前，患者因“头晕”于当地医院输液治疗，具体诊疗过程不详，患者头晕无好转。入院4天前，患者出现四肢疼痛、乏力，四肢抬起困难，蹲下后能自行起立，伴四肢麻木，伴解稀便数次，于**医院就诊，查“血钾 1.63mmol/L”，予以补钾治疗，复查“血钾 1.82mmol/L”，为进一步诊治来我院急诊就诊。入院后完善血24小时尿电解质、儿茶酚胺及代谢物、血清皮质醇(PTC)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、RAAS立卧位、空腹胰岛素等相关检查。

相关检验结果如表1~表5，另该患者甲状腺激素、儿茶酚胺及代谢物水平正常。

表1：血气分析结果

表2 ：电解质分析结果

表3：24h尿电解质分析结果

表4 ：RAAS系统检验分析结果

表5：皮质醇相关结果

患者此次出现四肢疼痛、乏力、麻木，我院急诊查“钾 1.82mmol/L”，考虑低钾血症。需要鉴别：1）药物性低钾：患者老年女性，既往无四肢乏力病史，此次发病前1周院外服用“降压药”，追踪得知为诉“吲达帕胺”，需要考虑药物所致低血钾可能。2）消化道丢失所致低血钾：患者近日有腹泻，需要考虑钾随消化道丢失。3）钾向细胞内转移所致：如胰岛素抵抗、高胰岛素血症、一次性大量摄入糖水等，完善空腹胰岛素，必要时行葡萄糖耐量试验排查。4）原发性醛固酮增多症：患者有高血压、低血钾，需要警惕，进一步行RAAS卧立位试验筛查。5）肾性失钾：完善24h尿钾排查。6）甲状腺功能亢进所致低钾麻痹：需查甲状腺功能排查。7）库欣综合征：患者有高血压、低血钾，需要警惕，进一步行皮质醇节律、24hUFC等检查。8）肾小管性酸中毒：患者此次严重低钾，需要警惕，但血气分析未提示酸中毒，暂不支持。根据检验结果分析，患者为肾性失钾，其肾素和醛固酮并不高，排除了患肾素癌和原醛的可能。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴检查ACTH水平正常，8:00血清皮质醇为418nmol/L，24:00血清皮质醇为143nmol/L，24hUFC为67.2nmol/24h，0.75mg地塞米松抑制试验，次日8:00血清皮质醇为31.30nmol/L，虽然凌晨血清皮质醇水平有点偏高，但皮质醇节律并无太大异常，进一步检查得到24UFC和小剂量地塞米松抑制试验结果可排除库欣综合征。血儿茶酚胺及代谢物正常，可排除嗜铬细胞瘤引发的高血压。低血钾常见的病因都已被排除，目前低血钾的原因仍不明确，不排除药物性低钾可能。

我们发现该患者血钾严重偏低，研究该病例发现患者补钾治疗后复查“血钾 1.82mmol/L”，其尿钾为36.6mmol/24h应考虑钾经肾脏丢失。某些降压药物可导致低钾血症，如速尿等袢利尿剂和双氢克尿噻等噻嗪类利尿剂以及甘露醇等渗透性利尿剂皆可导致尿钾的大量排出，患者一周之前自行院外口服“降压药”（吲达帕胺），因此临床不排除药物性低钾。我们查阅文献后知晓该药的半衰期为18h，但该患者停药1周后仍出现严重低钾血症，由此推测药物并非导致低钾血症的主要原因。低血钾常见的病因都已被排除，那么是什么罕见因素导致了该患者的低血钾呢？我们再次复习病历后，综合HPA轴结果可以排除肾上腺皮质功能减退导致的ACTH糖皮质激素可治性醛固酮增多症(GRA)、表观盐皮质激素过量(AME)、库欣综合征。Bartter综合征、Gitelman综合征患者血压正常或降低，并伴RAAS系统的激活导致钾丢失，另外Gitelman综合征往往有低镁血症和低尿钙血症，因此亦可排除此病因。同时我们再次聚焦到该患者血浆肾素和醛固酮结果，低血钾的发生伴RAAS受抑制可见于GRA、AME、Liddle综合征和过多服用甘草类药物，前面已排除该患者因GRA、AME和药物导致低钾的可能，因此，我们高度怀疑患者可能是罕见的Liddle综合征，该综合征导致该患者严重失钾，即其肾小管细胞顶端膜上ENaC突变导致水钠潴留及严重失钾，并抑制肾素和醛固酮的分泌。

考虑到目前患者的诊断并不明确，同时临床考虑是药物性低钾，经过我们对病史和所有实验室检查结果的深入细致分析，患者可能是罕见的Liddle综合征，为提示临床注意，并早日给患者明确诊断，我们给临床发出了检验分析意见报告：“本次检查表现为低肾素和低醛固酮，患者病史显示低钾血症，前期检查甲功正常，糖皮质激素水平及实际节律基本正常，肾上腺激素正常，血液呈碱性，血镁、尿钙正常，血压高。实验室结果分析：患者不排除有Liddle综合征可能性，请结合临床判断”。

后续：检验分析意见报告发出后，临床医生再次复查血浆肾素浓度仍偏低，认为该患者低血钾高血压表现符合Liddle综合征，进一步对症治疗，使患者血钾水平恢复到4.19mmol/L。同时临床医生与患者沟通，建议患者通过基因测序确定ENaC的突变位点，患者拒绝并主动要求出院，出院治疗方案按Liddle综合征执行。

Liddle综合症，又称假性醛固酮增高症，是继发性高血压的一种罕见的常染色体显性遗传病，特征为重度高血压伴血浆肾素和醛固酮水平降低，还存在极低的血浆K+浓度和代谢性碱中毒。它是由于分别编码ENaC的α，β和γ亚基的SCNN1A，SCNN1B和SCNN1G的功能突变所致^[2-4]。这些突变会增加肾小管细胞顶端膜上ENaC活性，使得细胞内Na+浓度升高，从而激活基底膜上Na-K-ATP酶，并引起水、Na+滞留和K+、H+的分泌增加，造成低钾性代谢性碱中毒，同时高血容量和低血钾会抑制RAAS系统。

Liddle综合症对ENaC敏感的阿米洛利或氨苯碟啶保钾利尿剂良好的临床反应，但对螺内酯(盐皮质激素受体/MR的竞争性抑制剂)缺乏反应。后者用于原发性醛固酮增多症的治疗。另外遇到高血压伴血浆肾素和醛固酮水平降低的情况，还需综合肾上腺CT、醛固酮水平、血皮质醇水平及尿游离皮质醇水平等结果予鉴别GRA、AME和Liddle综合征。

本病例中患者因低血钾入院，低钾血症病因极其复杂，需要通过多项检查方能鉴别诊断。由于患者自行院外口服“降压药”，临床考虑为药物性低钾：患者院外服用“降压药”，具体药名不详，需要搜索药物所致低血钾可能。一般情况随着停药症状往往会很快消失。但该患者停药5天后仍表现为低肾素低醛固酮血症，排除了原醛、库欣综合征等常见因素后，检验医师发现其各项指证与Liddle综合征较相符，多次和临床沟通，并发出建议报告提示Liddle综合征可能性。检验医师可以通过生化、激素等多项目综合分析，最终挖掘出了患者低血钾背后的原因，并通过电话和建议性报告及时有效地与临床医师沟通，在该患者的诊治中扮演重要的角色。

 本案例从患者出现低血钾结果开始，检验人主动分析排查低血钾的可能原因，积极和临床沟通交流，最后发现低血钾发生的原因在于患者可能患有罕见的Liddle综合征。本案例给我们的启示：检验对于疾病的诊断非常重要，实际临床工作中，70%的临床诊断来源于检验。同时强调检验人做检验的同时应该学习结果分析，检验结果的分析是一个需要长期学习和积累的过程，检验人更应该多学习临床知识、药理知识，学习临床思维，熟悉检验项目的来源、去路、体内的作用和疾病的关系，多和临床进行沟通和交流，深挖患者检验数字背后的真相是什么。检验不应该只给出表象的数字，更应该探寻数字背后的真相，和临床一起为患者提供更好的服务，进一步提高检验的地位和价值。

【参考文献】

[1] Unwin, R.J., F.C. Luft and D.G. Shirley, Pathophysiology and management of hypokalemia: a clinical perspective. Nat Rev Nephrol, 2011. 7(2): p. 75-84.

[2]  Tetti M, Monticone S, Burrello J, et al. Liddle Syndrome: Review of the Literature and Description of a New Case[J]. Int J Mol Sci,2018,19(3).

[3]  Salih M, Gautschi I, van Bemmelen M X, et al. A Missense Mutation in the Extracellular Domain of alphaENaC Causes Liddle Syndrome[J]. J Am Soc Nephrol，2017，28(11):3291-3299.

[4]  Pepersack, T, Allegre, S, Jeunemaître, X, et al. Liddle syndrome phenotype in an octogenarian. J CLIN HYPERTENS. 2015; 17 J CLIN HYPERTENS. doi: 10.1111/jch.12450.