乙型肝炎病毒感染与肝细胞癌：‘危险的联系'

Antonio Bertoletti,Patrick T F Kennedy,David Durantel

^{本刊负责人：韩涛  天津第三中心医院}

^{翻译：郑建铭  复旦大学附属华山医院} 

^{审校：郝新洁  青岛传染病医院} 

短文

长期的关系在某种程度上是不可预测的。和谐阶段过后往往是难以预测结果的冲突阶段。这一箴言也同样适用于乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV）与人类的关系。大多数患者在出生时或在童年早期感染HBV 导致终身持续感染，并以病毒学和临床指标的波动为病情进展的表现。在肝纤维化和肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）发展中这些波动的整体影响，常常令研究HBV 和人类之间复杂而又有趣的相互作用的临床医生和研究者感到困惑。由于GA Kim 和YS Lim 团队的研究，发现涉及这种相互作用的新的有趣信息，并已发表在Gut杂志上^[1]。

首先，让我们先来总结一下这个谜题的要点。HBV与宿主关系的早期阶段是以正常血清丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase, ALT）和高载量的病毒血症为特征。这个阶段在历史上被认为是“免疫耐受”（immunetolerant, IT）和“无病”。基于该临床分期，若不考虑免疫学和个体间病毒传播，这一时期的患者已经被排除在推荐治疗之外。然后，在自然史中的这个早期阶段之后会出现ALT 和病毒血症波动的阶段（如欧洲肝脏学会新的命名为免疫激活或HBeAg+/ 抗HBe+ 肝炎）^[2]，此时肝脏中免疫学和病理学事件的发生更加活跃，因此推荐抗病毒治疗^[2]。

然而，这一简化的解释在最近几年颇受争议，初步的研究指出HBV感染的疾病在初始阶段不是无免疫活动的^[3]，血清ALT值是抗HBV免疫强度的一个很差的替代测量指标^[4]。

最近，导致累积的和可测量的肝损伤的事件只能发生在肝脏炎症激活阶段（即血清ALT水平升高）的观点，已经受到在疾病免疫耐受期患者中出现高水平的HBVDNA整合和克隆性肝细胞扩张这一证据的挑战^[5]。由于肝细胞的这些改变可能导致HCC的发生，免疫耐受期患者被认为是完全的“无病”的概念事实上已经被摒弃。

在这项研究中，GA Kim和YS Lim团队直接测量了413例考虑为免疫耐受期的慢性乙型肝炎（chronic viralhepatitis B, CHB）患者队列发生HCC 的风险，并随访了10年以上^[1]。研究结果表明，免疫耐受期患者可以发生HCC（10 年为12%），并提供证据表明，免疫耐受期患者HCC的发病率高于经过治疗的“免疫激活”期患者的发病率（10年为6%）。

从这些数据可以得出几个重要结论。HBV感染的免疫耐受期不能被认为是良性的。主要基于血清ALT值划分HBV感染的免疫耐受期和免疫激活期的临床意义，受到了血清HBV-DNA载量较ALT值是发生HCC的更重要的危险因素的事实的进一步挑战^[6]。因此，核苷类似物（nucleoside analogue, NA）治疗以减少HBV-DNA载量的治疗方法，表明可能降低所有CHB患者（包括免疫耐受期患者）发生HCC的风险。值得注意的是，最近另一项韩国研究也表明，治疗免疫耐受期患者能获得临床益处^[7]。

然而，在这项大数据集的研究中提供的更详细的分析提出了额外的问题，强调了HBV与宿主相互作用的复杂性和很难预测哪些HBV 感染的病理结局会发生进展。

首先，Kim等人^[1] 将免疫耐受期患者定义为HBVDNA载量＞20,000 IU/ML（＞ 105拷贝数×ml）和ALT值低于2×ULN的患者。纯粹主义者会争论，经典的免疫耐受期患者有更高载量的HBV 病毒血症。然而，在我们看来，最重要的信息是免疫耐受期患者根据HBV-DNA载量分为高（＞ 108）、中（107-107.9）和低（104-106.9）载量组，结果在HBV-DNA 载量较低的患者中发生HCC的风险更高（原文中的图S3^[1]）。另一个有趣地发现是，与真正ALT正常的患者相比，ALT值轻度升高的患者（＞ ULN 但＜ 2×ULN）发生HCC的风险更高。这些数据表明，在HBV高度复制的HBeAg阳性患者队列中，任何HBV DNA载量的降低或血清ALT的轻度波动都是疾病进展和发生HCC风险增加的危险信号。

然而，这项研究的一个重要问题是，我们没有获得关于HBsAg水平的信息。令人感兴趣的是，具有较高的HBsAg水平免疫耐受期患者是否也会更可能发生HCC，因为根据其他研究表明HBsAg水平也是发生HCC的危险因素^[8]。此外，高滴度的HBsAg与HBV复制中间的载量相关，可能预示HBV-DNA整合的频率更高^[9,10]。

在慢性HBV感染发生HCC的合理情景中，我们如何协调所有这些信息？

作者提供的一种可能的解释是，这类患者（ALT 轻度改变和HBV-DNA刚刚高于20,000 IU/ml（104 - 106.9 拷贝数×ml））提示患者有更高积累性免疫损伤，这将使他们更倾向于发生HCC。这无疑是一种可能性，因为有这种HBV-DNA载量的患者具有残留的HBV特异性T细胞免疫^[11]。不能控制HBV的部分功能性T细胞的持续激活，可能足以维持肝脏炎性反应，从而导致HCC的发生。

另一种可能性是，在发生HCC风险较高的免疫耐受期患者中，检测到部分控制的、相对较低HBV-DNA载量，反映了患者的年龄（如年龄是已知发生HCC的危险因素），以及这类HBV患者HBV-DNA整合的数量。^[10]

这项研究提出了非常重要的问题，免疫耐受期患者应该何时开始的治疗，这两个不同的解释将得出两个不同的方案。

如果HCC的发生更多是由于缺陷的但仍然活跃的免疫应答引发的炎症反应所导致的，我们推测可以30岁开始NA 治疗，即相当于HCC发病率开始上升的年龄，由于NA治疗抑制了肝脏的炎症反应，这可能足以减少HCC的发生^[2]。然而，如果HCC的发生主要依赖于在感染后立即开始发生癌前病变的数量（如HBV-DNA 整合是一个主要因素）^[5]，那么我们可以认为在尽可能接近感染的时间点或被诊断为持续感染时即应该开始NA治疗^[12]。

当然，我们接受并不是所有的患者最终都会发生HCC，并同意普遍治疗可能是过度的。然而，我们应该能够更好地识别会发生HCC风险的患者。在这方面，我们要评论的事实是，除了与慢性HBV感染患者的治疗性临床管理相关的重要问题外，文章还清楚地强调了目前评价HBV感染方法的不足之处，以及应基于免疫学、病理学和病毒学综合标准对患者进行更好的分层。当然，HBV-DNA值和单一的血清ALT水平不足以充分解释这种动态和复杂持续性的感染。此外，虽然HBsAg水平和HBeAg状态是有价值的附加参数，但它们似乎不足以区分有病理进展风险的患者。在这方面，需要有更好的免疫学和病毒学特性参与评估。HBV特异性免疫（T细胞和B细胞）的定量和功能检测仍然过于复杂，不能用于常规评估，因此应开发新的策略来量化这些参数。另一方面，最近已经描述了新的病毒学实体，包括含RNA和无基因组的包膜衣壳，其与感染性颗粒一起被称为HBcr抗原^[13]。在HBV致病机制中，这种复合抗原可以像HBsAg和HBeAg一样发挥作用，并且可能是患者分层和/或预测治疗应答的新的生物标志物。此外，循环病毒RNAs^[14]，最近也被描述为相关的病毒学实体，它可以被包含在包膜衣壳，外泌体，或任何其他类型的宿主来源的血清颗粒中，和蛋白质组成的HBsAg中，^[15] 可以用于患者的进一步分层。

总之，理解这一复杂的关系需要一种周到的方法来整合多视角的观点。

解构病毒与宿主之间的复杂关系将是改善预后和减少终身慢性感染并发症的关键。Kim和Lim的研究清楚地表明，所谓HBV感染的免疫耐受期不能被认为是完全良性的，而且也暴露了当前用于疾病精确评估参数的不足。

显而易见，我们需要新的病毒学和免疫学工具以便更好地分层疾病，并为防止CHB感染的并发症寻找最佳的治疗干预时机。