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新冠肺炎患者的凝血功能都有哪些变化?大部分检验人还不了解 ...

归去来兮 2022-4-12 154人围观 技术


作者:徐佳 李琦
单位:中国中医科学院西苑医院检验科

当前新型冠状病毒疫情仍在全球蔓延,新的新冠病毒变种层出不穷,给抗击疫情带来一个又一个的挑战,因此充分了解和把握感染新冠病毒及变异病毒患者的临床特点显得十分重要。

国内有文献指出[1] 新冠肺炎(COVID-19)患者凝血检验指标异常与不良预后密切相关,大部分死亡病例存在DIC,动静脉血栓的发生率也显著高于一般住院患者,凝血紊乱可能是患者死亡和病情恶化的主要原因之一。国外也有研究显示[2],COVID-19患者与止血障碍和高血栓形成风险有关,出凝血功能障碍和血栓栓塞事件是新型冠状病毒肺炎的严重并发症。本文从实验室角度出发,对COVID-19患者普遍出现的凝血功能变化特征进行简单介绍和归纳总结,希望能够帮助临床新冠病毒及变异病毒有更深的认识,从而对COVID-19患者进行更有效的管理。


一、 COVID-19患者出现凝血功能障碍的病理机制


在新型冠状病毒肺炎诊疗方案中提到重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和(或)低氧血症,严重者可出现出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等。而疾病严重程度的机制和预测因素研究可以帮助临床进行合理的治疗和预测,新型冠状病毒可能通过多个过程导致COVID-19相关的凝血病的发生:一方面,新型冠状病毒不仅可以直接感染II型肺细胞和内皮细胞,导致屏障功能障碍和通透性增加,还可以通过活化T细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和血小板等发生炎症反应,导致大量炎症细胞因子释放(包括白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等)、单核细胞衍生组织因子和纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)的表达,最终形成由纤维蛋白、中性粒细胞胞外诱捕网和血小板组成的微血管和大血管血栓,如图1所示[3]。另一方面,部分COVID-19患者伴有的低氧血症不仅增加血液黏稠度,还可通过依赖于缺氧诱导因子(HIF)的信号通路发挥促凝作用以及患者体内血管性血友病因子(VWF)迅速释放可导致血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS-13)的相对不足[4],从而增强血小板-内皮细胞的相互作用。综上,大部分COVID-19相关凝血紊乱表现为高凝状态,过度生成的凝血酶可致纤维蛋白形成并沉积于肺部等各个器官血管中,造成微血管及动静脉栓塞,加重患者的器官功能障碍。



二、 COVID-19患者凝血相关实验室指标的变化


新型冠状病毒肺炎诊疗方案中指出,在实验室检查上,重型、危重型患者可见D-二聚体升高,并将D-二聚体等凝血功能相关指标明显升高作为成人重型/危重型早期预警指标。有研究[5, 6]在早期病例中就已发现D-二聚体和纤维蛋白原降解产物 (FDP) 升高与 COVID-19 严重性和死亡率增加之间存在关联。Zhang[7]等研究表明入院时D-二聚体浓度大于2.0 g/mL(增加4倍)可有效预测COVID-19患者的住院死亡率,提示D-二聚体可能是改善COVID-19患者管理的早期指标。国际血栓与止血协会(ISTH)的指南建议[8],D-二聚体显著升高(一般超过3或4倍正常上限值)可作为COVID-19患者接受住院治疗的指征,在排除禁忌证后应尽早给予此类患者预防剂量低分子肝素抗凝,当D-二聚体进行性升高,且高度怀疑患者存在静脉血栓或微血管栓塞时,应考虑给予治疗剂量肝素抗凝。此外,FDP的水平与D-二聚体水平的变化趋势基本一致。

诸多文献[9, 10]通过分析COVID-19患者实验室相关参数发现重症患者的纤维蛋白原水平明显升高。Zou Y[11]等对303例COVID-19患者凝血功能进行相关分析,显示有5.7%的轻症患者纤维蛋白原水平>7.0g/L,而有19.1%的重症患者纤维蛋白原水平>7.0g/L。但有研究表明患者处于晚期时,由于纤溶系统的激活可能会导致纤维蛋白原水平有所降低,从而纤维蛋白降解产物增加[12]

PT延长也是提示COVID-19患者可能存在凝血紊乱的指标,且已被证实与不良预后相关[10, 13]。COVID-19凝血功能紊乱早期,患者PT多正常或轻度延长,而高凝期的PT延长通常提示外源途径凝血因子的激活、消耗,以及纤维蛋白聚合减慢,因此它也是预防性抗凝的指征之一[1]

有文献指出APTT在凝血紊乱高凝期多维持在正常水平,在一项涉及296名COVID-19患者(其中17名非幸存者)的回顾性研究中,发现非幸存者组的PT高于幸存者组,但APTT低于幸存者组[14]。这可能与病毒感染内皮细胞后导致 FVIII水平反应性升高有关[15, 16]

除以上常规凝血指标外,COVID-19患者的血小板计数和功能、凝血因子活性、抗凝蛋白水平、凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)水平、纤溶酶-抗纤溶酶复合物(PAP)和组织型纤溶酶原激活物-抑制剂复合物(tPAI-C)[17]等凝血项目也会发生不同程度的变化,临床上应该选择恰当的凝血指标,密切监测患者凝血状态的变化,从而尽早识别患者的凝血紊乱,对其进行静脉血栓风险评估。


三、 COVID-19患者DIC的诊断


目前各项研究普遍认为COVID-19进入人体后会通过炎症级联反应、细胞因子风暴和凝血级联反应的激活等引发各种严重的并发症,如败血症、弥散性血管内凝血(DIC)和急性心血管事件等,特别是血栓形成和DIC可导致病情迅速恶化。据报道,在大多数SARS-CoV-2感染的死亡患者中发现存在DIC。在新型冠状病毒肺炎患者晚期,所有SARS-CoV-2死亡患者的D-二聚体和FDP均中度或显著升高,提示这些患者存在凝血激活和继发性高纤蛋白溶解。有文献数据表明在COVID-19住院患者死亡患者中超过70%符合DIC诊断标准[18]。血小板减少、PT延长和D二聚体升高常提示发生DIC,但COVID-19与脓毒血症引发的DIC有所不同,脓毒血症血小板减少更为严重,而D-二聚体增高程度不如COVID-19[19]。对于COVID-19患者显性DIC的诊断,新型冠状病毒肺炎重症患者相关凝血功能障碍诊疗专家共识[20]中也提到推荐采用ISTH/CDCC DIC评分法诊断COVID-19相关凝血功能障碍,具体见表1。



四、 总结


COVID-19发展到重症时常伴有凝血紊乱、系统性炎症和多器官功能障碍等,其凝血紊乱是低级别DIC与肺血栓性微血管病变的结合[19]。综上所述,COVID-19患者前期主要处于以凝血激活、纤溶抑制为主的高凝状态,若进一步加重,则可能进展到显性DIC。由此可见,选择恰当的凝血指标,密切监测患者凝血状态的变化,对于指导临床治疗、改善患者预后至关重要。


【参考文献】

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[8]Thachil J, Tang N, Gando S, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020;18(5):1023-6.

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[11]Zou Y, Guo H, Zhang Y, et al. Analysis of coagulation parameters in patients with COVID-19 in Shanghai, China. Biosci Trends. 2020;14(4):285-9.

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[19]Levi M, Thachil J, Iba T, et al. Coagulation abnormalities and thrombosis in patients with COVID-19. Lancet Haematol. 2020;7(6):e438-e40.

[20]全军重症医学专业委员会, 宋景春, 王岗, et al. 新型冠状病毒肺炎重症患者相关凝血功能障碍诊疗专家共识. 解放军医学杂志. 2020;4(45).


来自: 检验科
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