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感染 HIV 居然能自愈?她 8 年无病毒无症状,生下健康婴儿

归去来兮 2021-11-23 35人围观 医学


继去年 8 月的「旧金山病人」之后,世界上出现了第 2 例可能自愈的艾滋病患者。


2021 年 11 月 16 日,Annals of Internal Medicine 发表了一篇名为 A Possible Sterilizing Cure of HIV-1 Infection Without Stem Cell Transplantation 的文章,在对 1 名未长期服药的艾滋病患者进行检测时,未发现其体内存在有复制活性的完整病毒序列。


《一例未经干细胞移植可能达到清除性治愈的艾滋病毒感染病例》(图源:参考文献[1])


文章中说:「在自然感染期间,她可能已完全清除所有具有复制能力的艾滋病毒。」这意味着,这位患者可能在仅有少量药物的帮助下实现了「清除性治愈」,而且很有可能是「自愈」。


这位饱受世界瞩目的艾滋患者,究竟是怎样战胜病毒的?



传奇般的经历


这位患者为 30 岁女性,来自阿根廷的埃斯佩兰萨市,文章中称其为「埃斯佩兰萨病人」


2013 年,埃斯佩兰萨病人被诊断为艾滋病,最大的可能是被其前男友感染。她的前男友 2013 年 2 月时血浆病毒载量为 186000 拷贝/mL,于 2017 年 7 月死于艾滋病。


然而这位患者自确诊后从未表现出任何症状,体内也没有检测到病毒存活和复制的证据,只有抗体的存在表明她被 HIV 感染过。研究人员对其进行了 8 年的随访,共进行了 10 次商业病毒载量测试,结果均低于检测的阈值。


2019 年,她在怀孕的第 3 个月至第 9 个月通过抗逆转录病毒疗法治疗艾滋病,使用了泰诺福韦(tenofovir)、 恩曲他滨(emtricitabine)和拉替拉韦(raltegravir)。生下一个健康的、HIV 阴性的孩子后,她便停止了治疗。


2020 年 3 月,这位患者刚刚完成分娩后,她的胎盘组织便被装进泡沫冷藏箱中,以期检测其中是否含有艾滋病毒。当天,阿根廷总统刚好下令封锁全国以控制疫情,这份胎盘样品在惊险中及时送到了生物医学研究所,得到了一个令人激动的结果:仍然无法测到任何 HIV-1 病毒。


文章中表示,在分析了患者的 11.88 亿个外周血单个核细胞和 5.03 亿个来自胎盘组织的单个核细胞后,未发现有完整基因的前病毒——即逆转录病毒 RNA 复制过程中产生的 DNA 中间体,只检测到了 7 种有缺陷的前病毒。这些有缺陷的前病毒证明患者确实感染过 HIV。


在病毒生长试验中,1.5 亿未激活的 CD4+T 细胞中没有检测到有复制能力的 HIV-1 病毒。在 4.5 mL 的血浆中也没有检测到 HIV-1 RNA。


患者的病毒载量测试低于检测阈值

图源:参考文献[1]


然而有人可能会提出质疑:没检测到艾滋病毒,是不是因为病毒感染失败了,根本没有在患者体内复制过?研究者严谨地寻找了很多证据,对此给出了否定的答案。


研究者检测到了一个几乎完整的超突变前病毒,这样的超突变序列来自于 APOBEC-3G/3F 介导的免疫效应,这表明在病人体内一定发生过病毒复制。


一些有较大缺失的前病毒的序列在不同的碱基对残端处是不同的,这证明了有多轮病毒复制发生。


此外,那个几乎完整的超突变序列并不表现出 nef 基因缺失,而缺失这个基因的艾滋病毒是毒力衰减的毒株,因此埃斯佩兰萨病人感染到的不太可能是衰减毒株。


综上,这位患者体内确确实实发生过 HIV 病毒复制,最后被消灭了。


加州大学旧金山分校医学教授 Steven Deeks 提出了一个值得关注的点:「这位患者感染后的最初几天,并没有产生全部类型的 HIV 抗体蛋白,这表明,她的免疫系统很早就阻止了病毒复制。通常只有当她很早就开始服用抗逆转录病毒药物时,才会发生这种情况。」


这位患者的孩子出生后接受了 4 周的齐多夫定(zidovudine)治疗,但未进行母乳喂养。孩子在出生第 6 天和第 62 天血浆中 HIV RNA 均呈阴性,17 个月时的 HIV 病毒 ELISA 测试也呈阴性。


波士顿环球传媒旗下的健康网站 stat 采访了埃斯佩兰萨病人,她表示一想到自己的病情可能有助于治愈这种疾病,她就会感觉到一种巨大的责任感,并且想使之成为现实。她生下的孩子十分健康,目前她和丈夫正在考虑生第二个孩子。



天生能克制艾滋的人们


事实上,让艾滋病毒束手无策的能力并不罕见,一群名叫「精英控制者」的人天生就是此类幸运儿。


在艾滋病流行约十年后,医生们发现少数病人对艾滋病毒检测呈阳性,但没有表现出任何症状,体内的病毒水平也非常低。当时,医生们认为这些只是个例,也许他们感染的是一种复制能力较低的毒株。


但是随着艾滋病患者基数变大,这样的病人越来越多。在过去几十年中,全球 3800 万艾滋病毒感染者中,这样的人约占 0.5%。科学家称这些人为「精英控制者」,他们不需要服用药物,可以依靠自身免疫系统就达到压制病毒的目的,这种状态称之为「功能性治愈」。


「功能性治愈」是指不根除病毒,而是将储藏库维持在一个较低的水平,让免疫系统来清除剩余的病毒,或达到一种让病毒不反弹的平衡,但他们的体内依然存在病毒。


而埃斯佩兰萨病人与其他「精英控制者」之间的区别在于,在她的 15 亿以上个外周血单个核细胞中,都没有检测到完整的 HIV 前病毒和有复制能力的病毒颗粒。这种体内不存在能检测到的完整的前病毒的状态,被称为「清除性治愈」,这是一个非常罕见但的确可能的临床结果。


这种达到「清除性治愈」的「精英控制者中的精英」此前仅有一例,那就是去年 8 月出现的世界上首例可能自愈的艾滋患者「旧金山病人」。她在 23 年以上的随访中从未使用抗病毒药物,在她的 15 亿以上个外周血单个核细胞中,都没有检测到完整的HIV前病毒和有复制能力的病毒颗粒。


「旧金山病人」研究的主要负责人是哈佛大学医学院 Yu Xu 教授,她长期致力于研究「精英控制者」,埃斯佩兰萨病人也是 Yu Xu 教授团队的发现。


艾滋病在人们的观念中,一直是不治之症。南加州大学凯克医学院的分子微生物学家 Paula Cannon 将前病毒比作火焰燃烧后留下的余烬,来自艾滋病毒的 DNA 整合在宿主的染色体上,永不消失,遇到合适的机会,便星火燎原。这就是艾滋病无法治愈的原因。


而这些「精英控制者」的出现,让科学家们心中升起希望。


Steven Deeks 教授提到,他和 Yu Xu 教授合作研究过「精英控制者」,结果曾发表在去年的 Nature 杂志上。他们发现这些人拥有完整的病毒基因组,这意味着病毒是能够复制的,但是病毒基因组被整合在患者染色体中远离活性转录部位的地方。


如果科学家能找出「精英控制者」身上的特别之处,也许能据此采用基因疗法,通过一次性的治疗方法治愈患者。或者,科学家们也可能从他们身上找到增强免疫系统的方法,使艾滋病患者免受机会性感染之苦。


Paula Cannon 教授说:「我们越是研究这样的『精英控制者』,得到的线索就会越多,我们就更有可能找到广泛适用于艾滋病患者的治疗方法。」



未来可能的艾滋治疗方法


艾滋病患者「清除性治愈」的情况共有 4 例,除了 2 例「精英控制者」的「自愈」,还有 2 例真正意义上的「治愈」。


2007 年出现了世界首个通过骨髓移植治愈艾滋病的「柏林病人」。这位艾滋病患者确诊了急性髓细胞白血病,在反复感染和康复中度过了四轮化疗后,不得不进行骨髓移植。(点击链接查看丁香园往期文章:《世界上唯一一位被治愈的艾滋病人》


幸运的是,这位患者找到了配型合适的骨髓干细胞捐献者,而更幸运的是,他配型到的造血干细胞带有 CCR5delta32 突变基因。移植手术后,他体内 14 亿个 CD4+T 细胞中均未发现具有复制能力的 HIV-1 前病毒,因此可以认为他达到了「清除性治愈」。


CCR5delta32 是 CCR5 编码基因发生突变、第 32 对碱基缺失的意思。HIV 在进入人体,破坏 CD4+T 细胞时,需要一个通道,这个通道上,有关键的一个受体,它是通道的「领路人」,CCR5 就是这个其最主要的辅助受体之一。


但具有 CCR5delta32 基因的人不一样,因为缺失了一段编码,导致基因不能够编码成熟的 CCR5,从而其体内的 CD4+T 细胞表面无 CCR5 的存在。因此,HIV 无法识别到 CCR5,也就无法通过其进入 CD4+T 细胞,也就无法复制和破坏细胞。


因为缺失了一段基因,CCR5 就从「领路人」变成了「守门人」。这样的人,即使反复地接触艾滋病毒也不会被艾滋病毒感染。


2019 年 3 月,世界上第二例 HIV 治愈案例「伦敦病人」出现了。这位 HIV 感染者同时患了霍奇金淋巴瘤,医生因此建议他进行骨髓移植,最后配型成功的捐献者具有一个罕见基因:CCR5delta32。


在接受骨髓移植后 16 个月,患者停止服用抗病毒药。此后其血浆中 HIV 病毒载量低于检测限而无法被检测到, CD4+T 细胞数恢复到正常水平,也达到了「清除性治愈」。(点击链接查看丁香园往期文章:《顶级科学杂志爆大料!世界上第二例 HIV 「治愈」案例出现了》


图源:Nature


这两例有一个共同点,那就是在感染 HIV 的同时罹患严重的血液肿瘤。因此他们都是通过骨髓移植来治愈血液肿瘤的,同时消除体内的 HIV 病毒。


但骨髓移植是一种高风险临床操作,即使在现代已经高度优化的骨髓移植过程中,强烈的移植物抗宿主反应(GvHD)依然可能致死,因此骨髓移植很难作为治愈 HIV 感染的适应症,除非患者合并恶性血液疾病。


通过骨髓移植治疗艾滋患者的方法似乎不可复制。研究者们曾按照同样的步骤对 6 位同时患有白血病的 HIV 感染者进行了治疗,其中有的患者死于白血病,有的死于干细胞移植引起的并发症,还有的患者体内仍存在 HIV 病毒。


除了骨髓移植治疗方法的尝试,还有 1 例曾宣称可能通过药物治愈的「圣保罗病人」,但最终以艾滋病复发而告终。


在 AIDS 2020 大会上,来自圣保罗联邦大学临床学者 Ricardo Diaz 报道称,他们使用激进的抗逆转录病毒疗法结合烟酰胺,可能治愈了一位艾滋病患者。


图源:Science


此前由何大一教授提出的鸡尾酒疗法往往只涉及 2~4 种药物,是公认最佳的艾滋病疗法。


而参与 Ricardo Diaz 研究的 5 名病人,在原本服用的 3 种抗逆转录病毒药物的基础上额外服用了 2 种抗逆转录病毒药物,并希望通过 5 种药物联用的「超级鸡尾酒」增强药物的疗效,以及降低病毒对单个药物的抗药性并最大程度的杀伤 HIV 病毒。此外,这 5 名患者还服用了烟酰胺。


「圣保罗病人」在抗逆转录病毒分析治疗中断后,病毒载量持续低于检测阈值。但在治疗中断的第 72 周,他出现发烧、发冷、头痛和腹泻等症状,检测发现病毒载量超过 6300 拷贝/mL。通过药物治愈艾滋病的尝试,以失败告终。


如今,在无法成功复制的骨髓移植和药物治疗之外,「精英控制者」和 2 例可能自愈的患者带来了新的治疗思路。



结语


虽然埃斯佩兰萨病人是一个令人激动的发现,但文章指出,并不能就决然地宣布这位患者彻底治愈了艾滋,毕竟在未检测的几十亿细胞中依然可能存在有活性病毒。


同时,也不能宣布患者是自愈的,因为该患者毕竟接受了短期的药物治疗,也许也有药物的帮助。


文章作者略显遗憾地表示,这反映了科学研究的内在局限性:科学概念永远无法通过收集经验数据来证明,它只能被反驳。现实中数据可以很容易推翻一些结论,但很难确切的证明一个科学结论,艾滋病的「清除性治愈」永远无法通过经验数据来证明。


但文章作者、麻省理工学院拉贡研究所免疫学家 Xu Yu 说:「这给了我们希望——人类免疫系统足够强大,有消除艾滋病毒的可能。」


而「埃斯佩兰萨」这个词,在西班牙语里的含义正好是「希望」。(策划:z_popeye、gyouza)


致谢:本文经 首都医科大学附属北京佑安医院感染综合科主任医师 李侗曾、儋州市人民医院感染科副主任、副主任医师 王生成 专业审核



题图来源:图虫创意
参考资料:
[1]Gabriela Turk, PhD; Kyra Seiger, BSc.A Possible Sterilizing Cure of HIV-1 Infection Without StemCell Transplantation.Annals of Internal Medicine.16 November 2021
[2]https://www.statnews.com/2021/11/15/scientists-report-finding-second-person-naturally-cured-of-hiv/
[3]https://www.croiconference.org/abstract/ccr5%CE%B432-sct-induced-hiv-remission-traces-of-hiv-dna-but-fading-immune-reactivity/
[4]https://www.aidsmap.com/news/sep-2020/loreen-willenbergs-hiv-seems-have-disappeared-good-news-rest-us
[5]https://www.croiconference.org/abstract/the-sao-paulo-patient-losing-cellular-immunity-and-reemergence-of-distinct-hiv/
[6]https://www.aidsmap.com/news/mar-2021/sao-paulo-patient-experiences-apparent-viral-rebound-year-and-half-after-stopping-hiv


来自: 丁香园 | 作者:地猫
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