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当我们在临床诊疗过程中，遇到 FT4、FF3 升高或 TT4、TT3 升高，而血清 TSH 水平不被抑制时，你会考虑到哪些原因？ 首先，我们来复习一下，甲状腺功能一般如何判读 ↓
…… 今天我们来学习一种相对罕见的遗传性疾病家族性白蛋白异常高甲状腺素血症（FDH），该病的甲功特点为 FT4、FF3、升高或 TT4、TT3 升高，而血清 TSH 正常。
家族性白蛋白异常高甲状腺素血症（familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia，FDH）是一种以血清甲状腺素（thyroxine，T4）水平升高而甲状腺功能正常为主要特征的常染色体显性遗传性疾病，也是西方国家最常见的甲状腺功能正常的高甲状腺素血症，尤其是葡萄牙和西班牙裔人群遗传性高甲状腺素血症最常见的病因。 1979 年由 Hennemen 等和 Lee 等首次报道，根据种族不同，其患病率在 0.01% ~ 1.8% 不等，近年来国内也有相关的个案报道，目前我国的患病率不详。
在循环中，血清中 T4 主要与 3 种血浆蛋白结合，其中甲状腺素结合球蛋白（TBG）约占 75%，甲状腺素运载蛋白（TTR）占 15% ~ 20%，人血清白蛋白（HSA）占 5%。 尽管血清白蛋白在含量上是最丰富的，但由于其与 T4 的亲和力比 TBG 低 7000 倍，因此，HSA 浓度改变及其与激素亲和力降低，并不会造成明显的甲状腺激素检测水平异常，例如临床上出现低蛋白血症并不会导致明显的甲状腺激素水平异常。 FDH 由于编码 HSA 的基因发生点突变，导致 HSA 结构改变，使其与 T4 的结合能力较正常人群升高约 10 ~ 15 倍，与 T3 的结合能力升高约 5 倍。 因此，FDH 患者中 TT4 水平的升高实际上是 T4 对白蛋白的异常亲和力的补偿，在用化学发光免疫分析法检测时 FT4 升高或 TT4 假性升高，而用超滤法或平衡滤过法检测时 FT4 则处于正常参考范围之内。 研究显示，FDH 患者中除了 ALB 基因第 218 位的氨基酸错义突变外还可出现其他位点的氨基酸被替代，但 R218H 是最早被发现也是最常见的突变类型。迄今为止，已鉴定出的 ALB 基因突变及甲功特点见表 1。 表 1 目前已报道的 FDH 患者的 ALB 基因突变及甲功特点
注：-，为不详。 图源：作者制作 值得注意的是，FDH 患者中 ALB 基因纯合突变 (c.653 G＞A，p.Ｒ218Ｈ）与 R218H 杂合子相比, 发生纯和突变的白蛋白结合的 T4 量更多（约增加 2 倍）。 有研究报道，白蛋白基因变异（R218S）不仅会导致 FDH，而且可能还与更高的流产风险有关；白蛋白基因变异（R218P）的 FDH 患者的血清 TT4、皮质醇均可升高，这是类固醇和碘甲状腺原氨酸与突变白蛋白的异常结合所致。 FT4 检测方法主要分为两类：直接法和间接法。 （1）直接法将激素从结合蛋白中分离出来，其检测不受结合蛋白的干扰，得到的结果更准确可靠，但直接法技术要求高，操作不便及价格昂贵，仅只限于实验室中使用； （2）目前大部分医院使用化学发光免疫分析的方法检测甲状腺功能，由于白蛋白异常亲和力的干扰，会影响抗原抗体结合，从而导致 FT4 经常出现假性升高。
表 2 甲功提示 T4 和/或 T3 升高且 TSH 正常或升高的鉴别诊断
注：-，无数据。
由于 FDH 患者的甲状腺功能正常，因此无需治疗。 但由于其在诊断上存在一定的困难，许多报道的病例曾被误诊为甲状腺功能亢进并给予抗甲状腺药物治疗，服用抗甲状腺药反而会引起甲状腺功能减退，可通过停止用药缓解。 部分 FDH 患者合并垂体无功能腺瘤，极易被误诊为垂体性甲亢，而行垂体瘤手术治疗，从而给患者带来不必要的健康风险和精神负担。
对于 TSH 正常的患者，如果发现甲状腺激素水平升高，尤其是当与临床症状和体征不一致时，应考虑到 FDH 的可能。 此外，还需要与垂体 TSH 腺瘤、RTH、药物等引起的甲功异常相鉴别，及时完善甲状腺超声、甲状腺 ECT、垂体 MRI，必要时完善 ALB、THRB 等基因检测。 单纯的 FDH 患者不需要治疗，若合并其他甲状腺疾病时需到有经验的内分泌科进行专科就诊。 总之，临床医师应该加强对 FDH 的认识，尽量避免误诊、误治。 [1]Sunthornthepvarakul T, Angkeow P, Weiss RE, Hayashi Y, Refetoff S. An identical missense mutation in the albumin gene results in familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia in 8 unrelated families. Biochem Biophys Res Commun. 1994 Jul 29;202(2):781-787. [2]Wada N, Chiba H, Shimizu C, Kijima H, Kubo M, Koike T. A novel missense mutation in codon 218 of the albumin gene in a distinct phenotype of familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia in a Japanese kindred. J Clin Endocrinol Metab. 1997 Oct;82(10):3246-3250. [3]Sunthornthepvarakul T, Likitmaskul S, Ngowngarmratana S, Angsusingha K, Kitvitayasak S, Scherberg NH, Refetoff S. Familial dysalbuminemic hypertriiodothyroninemia: a new, dominantly inherited albumin defect. J Clin Endocrinol Metab. 1998 May;83(5):1448-1454. [4]Greenberg SM, Ferrara AM, Nicholas ES, Dumitrescu AM, Cody V, Weiss RE, Refetoff S. A novel mutation in the Albumin gene (R218S) causing familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia in a family of Bangladeshi extraction. Thyroid. 2014 Jun;24(6):945-950. [5]Schoenmakers N, Moran C, Campi I, Agostini M, Bacon O, Rajanayagam O, Schwabe J, Bradbury S, Barrett T, Geoghegan F, Druce M, Beck-Peccoz P, O'Toole A, Clark P, Bignell M, Lyons G, Halsall D, Gurnell M, Chatterjee K. A novel albumin gene mutation (R222I) in familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Jul;99(7):E1381-E1386. [6]Liu H, Ran J, Chen C, Chen G, Zhu P, Tan R, Liu Y. A Chinese Family with Familial Dysalbuminemic Hyperthyroxinemia (FDH) due to R242 H Mutation on Human Albumin Gene: Reevaluating the Role of FDH in Patients with Asymptomatic Hyperthyroxinemia. Int J Endocrinol. 2019 Sep 9;2019:5947415. [7]Moran C, Seger C, Taylor K, Oddy S, Burling K, Rajanayagam O, Fairall L, McGowan A, Lyons G, Halsall D, Gurnell M, Schwabe J, Chatterjee K, Strey C. Hyperthyroxinemia and Hypercortisolemia due to Familial Dysalbuminemia. Thyroid. 2020 Nov;30(11):1681-1684. [8] 王诗玮, 彭诗乔, 李玉姝, 单忠艳. 家族性白蛋白异常性高甲状腺素血症一例并文献复习 [J]. 中华内分泌代谢杂志,2020,36(11):961-965. [9] 王坤玲, 何向辉, 张桂芝, 朱梅. 家族性异常白蛋白血症性高甲状腺素血症合并甲状腺癌一例报道及文献复习 [J]. 中华内分泌代谢杂志,2018,34(7):602-604. [10] 戴为信, 刘振元, 郭芝生, 刘志肖, 窦亚玲. 一个家族性异常白蛋白高甲状腺素血症的表型和基因型分析 [J]. 中华医学遗传学杂志,2005,22(1):40-43. |
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