《胰岛素测定试剂注册技术审查指导原则》（下）

（六）稳定性研究资料

稳定性研究资料主要涉及两部分内容，即申报试剂的稳定性研究和适用样本的稳定性研究。前者主要包括实时稳定性（有效期）、运输稳定性、开瓶稳定性等研究，如组分为冻干粉，应有复溶稳定性研究，申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。

后者主要包括室温保存、冷藏和冷冻条件下的有效性验证，可以在合理的温度范围内选择温度点（温度范围），每间隔一定的时间段即对储存样本进行稳定性验证，从而确认不同类型样本的保存稳定性。适于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。

试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果应在说明书“储存条件及有效期”和“样本要求”两项中分别进行详细说明。

（七）临床评价资料

1.临床试验研究方法

选择境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品作为对比试剂，采用试验用体外诊断试剂（以下称考核试剂）与之进行比较研究试验，证明本产品与已上市产品等效。尽量选择方法学相同、线性范围和参考区间等性能接近的同类产品作为对比试剂。

2.临床试验机构的选择

（1）应在至少两家经国家食品药品监督管理总局备案的临床试验机构开展临床试验。

（2）临床试验机构应有能力提供临床试验所需的各类样本，实验操作人员有足够的时间熟悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。在整个实验中，考核试剂和对比试剂都应处于有效的质量控制下，定期对仪器进行校准，最大限度保证试验数据的准确性和可重复性。

3.临床试验方案

临床试验实施前，研究人员应从临床医学、检验医学、统计学等多方面考虑，设计科学合理的临床研究方案。各临床试验机构的方案设置应基本一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。整个试验过程应在临床试验机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程，尤其是数据收集过程。

试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准，任何已经入选的病例再被排除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法及样本随机分配以保证试验结果的客观性。临床试验中所涉及的样本类型应与产品说明书一致，且每种样本类型例数的选择应符合基本的统计学要求。各临床试验机构选用的对比试剂应一致，对比试剂适用机型的检测结果经评估如无明显差异后选用，以便进行合理的统计学分析。

4.研究对象选择

4.1临床试验样本量的确定：申请人或临床研究者应根据产品的临床预期用途和该产品相关疾病的临床发生率确定临床试验的样本量。在符合指导原则有关最低样本要求的前提下，还应符合统计学要求。

4.1.1临床试验应选择具有特定症状/体征人群作为研究对象。在建立病例纳入标准时，应考虑到不同人群的差异，尽量覆盖各类适用人群。建议在临床试验中选择部分含干扰物质的标本，包括高脂、溶血、黄疸的样本、类风湿因子阳性样本以及其他可能产生交叉的样本等，以从临床角度验证试剂的特异性。在进行结果统计分析时，建议对各类人群分别进行数据统计分析。总体样本数应不少于200例。适用于多种样本类型的产品，若样本之间具有可比性，应完成一个样本类型不少于200例的临床研究，同一受试者不同样本类型之间的比较不少于100例，并在至少2家（含2家）临床试验机构完成。

4.1.2应考虑样本量的分布，各临床试验机构样本量和样本分布应相对均衡。

4.2样本浓度应覆盖考核试剂检测范围，尽可能均匀分布。尽可能使不少于30%样本的测定值处于参考区间以外，如果超出线性范围上限的，建议稀释后再做。

5.统计学分析

对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法，如相关分析、线性回归等。对于对比实验的等效性研究，最常用是对考核试剂和对比试剂两组检测结果的相关及线性回归分析，应重点观察相关系数（r值）或判定系数（R²）、回归拟合方程（斜率和y轴截距）等指标。结合临床试验数据的正/偏态分布情况，推荐统计学负责人选择线性回归分析，统计分析应可以证明两种方法的检测结果无明显统计学差异。

6.临床试验总结报告撰写

根据《关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）的要求，临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。

6.1临床试验总体设计及方案描述

6.1.1临床试验的整体管理情况、临床试验机构选择、主要研究人员简介等基本情况介绍。

6.1.2样本纳入/排除标准、不同年龄段人群的预期选择例数及标准。

6.1.3样本类型，样本的收集、处理及保存等。

6.1.4统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准。

6.2具体的临床试验情况

6.2.1考核试剂和对比试剂的名称、批号、有效期及所用机型等信息。

6.2.2对各临床试验机构的病例数、病种分布情况进行汇总，建议以列表或图示方式给出具体例数及百分比。

6.2.3质量控制，试验人员培训、仪器日常维护、仪器校准、质控品运行情况，对检测精密度、质控品回收（或测量值）、抽查结果评估。

6.2.4具体试验过程，样本检测、数据收集、样本长期保存、结果不一致样本的复核等。

6.3统计学分析

6.3.1数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、试验过程中是否涉及对方案的修改。

6.3.2定量值相关性分析

用回归分析验证两种试剂结果的相关性，以y=a+bx和R²的形式给出回归分析的拟合方程，其中y是考核试剂结果，x是对比试剂结果，b是方程斜率，a是y轴截距，R²是判定系数，同时应给出b的95%（或99%）置信区间，定量值结果应无明显统计学差异。

6.3.3讨论和结论

对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果，对本次临床试验有无特别说明，最后得出临床试验结论。

（八）产品风险分析资料

根据YY/T 0316—2016《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》附录D对该产品已知或可预见的风险进行判定，企业还应根据自身产品特点确定其他危害。针对产品的各项风险，企业应采取应对措施，确保风险降到可接受的程度。