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口咽癌居然也跟HPV 有关

2021-8-24| 发布者: 归去来兮| 查看: 100| 评论: 0|来自: 科蒂亚生物

摘要: 头颈部恶性肿瘤发病率在恶性肿瘤中排第六位,其中最常见的是头颈部鳞状细胞癌。主要起源于上呼吸道、上消化道黏膜,全球每年新发病例约645 000 例。近年来我国头颈部肿瘤的发病率为15.22 /10万。占全身恶性肿瘤的4.4 ...


头颈部恶性肿瘤发病率在恶性肿瘤中排第六位,其中最常见的是头颈部鳞状细胞癌。主要起源于上呼吸道、上消化道黏膜,全球每年新发病例约645 000 例。近年来我国头颈部肿瘤的发病率为15.22 /10万。占全身恶性肿瘤的4.45%[1]。口咽癌是我国常见的头颈部恶性肿瘤之一,男性多见。

早在20世纪80、90年代,就有证据表明口咽癌与HPV有关,随着这些观察结果得到证实和扩大,现HPV 感染已被公认为口咽癌的病因之一[2]。在全美和欧盟部分地区的口咽癌中,HPV归因分值估计为60∽70[3 -4]。2020年1月,《新英格兰医学杂志》曾发表过一篇关于喉癌的文章,文章指出,由于广泛的禁烟行动,口咽癌的发病率在缓慢下降,但HPV正成为新的口咽癌元凶。其中就提到了美国在近十年,有七成以上的口咽癌患者跟HPV有关。





那什么是HPV?



HPV基因组结构

早期区(E区)、晚期区(L区)、上游调控区(URR) 



其中起关键致癌作用的是早期区E6、E7基因。E6、E7编码病毒癌蛋白,在细胞转化和维持转化组织恶性表型的过程中起着至关重要的作用[5]

晚期区编码晚期蛋白L1和L2,即病毒的衣壳蛋白,主要参与细胞表面吸附、病毒颗粒包装及病毒进入细胞质过程[6]

HPV致癌机制   

HPV 在宿主细胞中通常以三种状态存在,一种是游离状态,即 HPV DNA 游离于宿主细胞染色体外,一种是整合状态,即HPV DNA 插入至宿主细胞染色体内,还有一种是混合状态,即整合型与游离型并存于宿主细胞内[7]


当高危型HPV持续感染宿主细胞时,致癌基因E6、E7整合进入宿主细胞DNA,其通过转录E6、E7mRNA实现癌蛋白的表达,从而改变细胞正常代谢,导致细胞发生病变直至癌变[8]。



为什么HPV感染会引起口咽癌呢?



《飞越疯人院》制片人、美国演员迈克尔·道格拉斯曾罹患口咽癌。他认为,自己的疾病是通过“口腔性接触”而受到感染的。2013年,他在接受媒体采访时表示,“我不想多谈细节,这种癌症是由HPV(人类乳头状瘤病毒)引起的,而它实际上源自为女性口交。”


口交会导致病毒传播,造成慢性感染和炎症,进而导致细胞变化并最终形成癌症。上述论文的作者、美国德克萨斯大学奥斯汀分校教授劳拉·周在接受《中国新闻周刊》采访时指出,“我们可以在癌细胞中看到HPV病毒和这种病毒感染的标志物[9]。”(来源:中国新闻周刊公众号文章)



HPV相关口咽癌患者的预后



有研究表明无论采用手术或放化疗的方法,HPV 阳性患者预后要明显优于HPV 阴性的口咽癌患者。劳拉·周[9]在文章中指出,这是因为HPV 阳性患者身体健康状况通常较好,且合并症状也较少,而非HPV所致的口咽癌患者的生理功能则往往因长期吸烟、酗酒而受到损害。Hong AM 文献中报告不论接受何种治疗方式,HPV DNA 阳性者预后均具有明显改善[10]。因此NCCN指南推荐在指导口咽癌患者临床治疗之前进行HPV感染状态的检测,一项研究表明,约58.3%的美国和加拿大医师已经开始通过检测HPV感染状态来指导口咽癌的临床治疗[11]



如何识别HPV相关口咽癌



目前,能够检测头颈部肿瘤(HNSCC)HPV感染相关的技术[11]包括:PCR方法检测HPV DNA、DNA原位杂交法检测HPV DNA、免疫组化(IHC)p16检测替代HPV检测以及HPV E6/E7 mRNA检测。HPV DNA检测包括采用PCR法或原位杂交法检测肿瘤组织中的HPV病毒DNA,从而判断是否存在HPV感染。HPV感染宿主细胞并且病毒DNA进入细胞内是病毒发挥致瘤作用的前提条件[12],但对于已罹患口咽癌的患者来讲,病毒DNA已被明确局限于细胞核中[13,14],而细胞核中存在的HPV DNA不一定是完整的片段,不完整的DNA片段可能会参与人体基因组DNA的活动,从而能够获得更好的转录活性,转化成积极的蛋白质,进而执行致癌的职能[15]。所以,HPV DNA检测方法虽然灵敏度高,但由于口咽癌中HPV 基因片段不完整,因此检测阳性率不高。

p16免疫方法通过检测肿瘤组织中p16蛋白过表达作为HPV感染的替代生物标志物,因此NCCN指南中推荐使用p16免疫组化方法作为识别HPV感染相关口咽癌的方法之一,但p16对HPV存在缺乏特异性,此外,判定 p16免疫组化阳性的标准未达到共识,存在一定的主观因素。

HPV E6/E7 mRNA方法(包括靶标/信号扩增和原位杂交法)检测E6/E7致癌基因的高表达,HPV E6/E7 mRNA阳性表明检测样本中的HPV是有转录活性的,2018年口咽癌NCCN指南认为HPV E6/E7 mRNA表达检测是金标准[11]。2021年刚发表的Nina Gale[16]等研究发现HPV E6/E7 mRNA检测方法可以在79%的病例中检测HPV相关的口咽鳞状细胞癌(OPSCC),而不需要任何额外的检测。


参考文献:

[1] 张洁莉,孙昭,霍真,等. 头颈部鳞癌人乳头状瘤病毒16 /18 感染状态与Ki -67、p53 表达的关系[J]. 中国医学科学院学报,2010,32( 4) : 429 - 432.

[2] FAKHRY C,WESTRA WH,WANG SJ, et al. The prognostic role of sex,race, and human papillomavirus in oropharyngeal and nonoropharyngeal head and neck squamous cell cancer [J]. Cancer,2017,123( 9) : 1566 - 1575.

[3] AGALLIU I,GAPSTUR S,CHEN Z,et al. Associations of oral α- ,β -, and γ - human papillomavirus types with risk of incident head and neck cancer[J]. JAMA Oncology,2016,2 ( 5) : 599 -606.

[4] CASTELLSAGUE X,ALEMANY L,QUER M,et al. HPV involvement in head and neck cancers: comprehensive assessment of biomarkers in 3680 patients[J]. J Natl Cancer Inst,2016,108 ( 6) :djv403.

[5]刘桐宇, 谢榕. 人乳头瘤病毒E6、E7基因致癌机制及临床应用进展[J]. 中华生物医学工程杂志, 2013, 19(002):172-176.

[6]姚霞, 郝敏, 赵卫红. HPV整合宫颈上皮细胞机制的研究进展[J]. 现代妇产科进展, 2014(12):1007-1009.

[7]杨俊东、邢志芳、曹国君. 高危型人乳头瘤病毒的研究进展[J]. 检验医学与临床, 2020, v.17(23):20-23.

[8]王丽梅, 徐琳. HPVE6/E7 mRNA与宫颈病变关系的研究进展[J]. 四川解剖学杂志, 2015.

[9] 中国新闻周刊公众号

[10] Hong AM,Dobbins TA,Lee CS, et al. Human papillomavirus predicts outcome in oropharyngeal cancer in patients treated primarily with surgery or radiation therapy[J]. Br J Cancer,2010 ,103( 10) : 1510 - 1517.

[11]Maniakas A, et al.  North-American survey on HPV-DNA and p l 6 testing for head and neck squamous cell carcinoma[J]. Oral Oncol, 2014,50(10):942-946

[12] Klussmann JP,Weissenborn SJ,Wieland U, et al. Prevalence,distribution,and viral load of human papillomavirus 16 DNA in tonsillar carcinomas [J]. Cancer,2001,92 ( 11) : 2875 - 2884.

[13]Hafkamp HC,Speel EJ,Haesevoets A, et al. A subset of head and neck squamous cell carcinomas exhibits integration of HPV16 /18 DNA and overexpression of p16INK4A and p53 in the absence of mutations in p53 exons 5 - 8[J]. Int J Cancer ,2003,107( 3) :

394 - 400.

[14]Gillison ML,Koch WM,Capone RB,et al. Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers[J]. J Natl Cancer Inst,2000,92: 709 - 720.

[15] van Houten VM,Snijders PJ, van den Brekel MW, et al. Biological evidence that human papillomaviruses are etiologically involved in a subgroup of head and neck squamous cell carcinomas[J]. Int J Cancer ,2001,93( 2) : 232 - 235.

[16]  Nina Gale M.D.et al .Usefulness of High-Risk Human Papillomavirus mRNA Silver In Situ

Hybridization Diagnostic Assays in Oropharyngeal Squamous Cell Carcinomas[J]. Pathology - Research and Practice, (2021) doi:https://doi.org/10.1016/j.prp.2021.153585


 

本文编辑:乐乐高

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