细胞病理学焦点：异常宫颈癌筛查试验与个体化治疗

与2001年，2006年和2012年的指南一样，2019年共识指南由包括CAP，患者辩护团体和联邦政府在内的专业组织组成的联盟制定，并由美国阴道镜和宫颈病理学学会赞助国家癌症研究所提供的数据和科学支持。决策基于最大程度的文献综述和支持性证据。在缺乏证据或证据薄弱的地方，共识可以作为起点。大量证据来自一百五十万名北加州凯撒永久居民受益人的前瞻性纵向数据，并持续了十多年。2决策的指导原则是“平等管理平等风险”，因为每个妇女都有一套确定其患宫颈癌可能性的独特情况和测试。表1列出了其他指导原则。

主要变化是从复杂的算法管理流程图向概率管理模型的转变，该模型依赖于使用宫颈上皮内瘤变3级(CIN3)或更严重病变的5年风险的替代终点(CIN3+，表2)来估计女性将发展宫颈癌的风险。此概率模型结合了女性先前的CIN的临床病史以及筛查或随访的HPV（人乳头瘤病毒）和Pap检测（巴氏试验），以产生可能的风险值，并对高危人群进行阴道镜检查、治疗或更频繁的监测建议。概率模型允许风险较低的妇女延长筛查间隔，并应阻止不必要的阴道镜检查、活组织检查和宫颈切除术。

概率应用程序是由美国国家癌症研究所赞助的，将通过互联网免费提供给提供者。提供者将能够在智能手机中输入患者的可用临床，筛查和活检数据，以识别患者的估计风险并将其链接至适当的管理建议。可能改变风险的临床信息示例包括HPV（人乳头瘤病毒）亚型，既往的细胞学检查和HPV（人乳头瘤病毒）筛查史，已治疗的鳞状上皮内病变（SIL）或癌症以及子宫切除术。随着新分类试验（例如p16 / Ki-67双重染色或新的肿瘤生物标记物）的功效或特定HPV（人乳头瘤病毒）亚型的毒力数据可用，该应用程序（决策辅助工具）将得到更新。

数十年的研究证实，HPV（人乳头瘤病毒）检测（与单次Pap检测（巴氏试验）相比）对检测宫颈癌前体（定义为2级宫颈上皮内瘤变（CIN2），CIN3和原位腺癌（AIS））的敏感性更高。HPV（人乳头瘤病毒）检测具有较高的阴性预测价值，而Pap检测（巴氏试验）则具有较高的特异性，在确定处于中等风险的妇女和推迟处于低风险的妇女进行监测方面将发挥更大的作用。例如，患有低级鳞状上皮内病变（LSIL）子宫颈抹片检查的女性以前是HPV（人乳头瘤病毒）阴性或同时有HPV（人乳头瘤病毒）阴性结果的妇女，只能接受监测，而不是接受阴道镜检查和活检确认。在目前的指南中，“基于HPV（人乳头瘤病毒）的检测”一词用于合并初级HPV（人乳头瘤病毒）检测(仅用于HPV（人乳头瘤病毒）的初级筛查检测)和辅助检测(HPV（人乳头瘤病毒）检测与巴氏试验相结合，无论是否进行HPV（人乳头瘤病毒）基因分型)。纳入决策应用程序的概率模型受HPV（人乳头瘤病毒）亚型和感染持续时间的影响，反映了当前对子宫颈癌发病机理的理解。

该指南适用于高资源环境，在这些环境中HPV（人乳头瘤病毒）检测，巴氏检测和阴道镜检查很容易获得，并且应将其应用于接受宫颈癌筛查的无症状个体。表现出临床症状（例如阴道出血）的女性需要不同的治疗策略。子宫颈癌筛查和管理的主要目标是检测和根除前体病变（CIN2,3 / AIS）以预防子宫颈癌，同时权衡这些益处与治疗不足或过度治疗的风险。ASCCP已发布共识阴道镜检查标准3 强调需要在高危患者中进行多次（2-4次）靶向宫颈活检以检测前体病变，而其他非靶向活检在发现病变方面几乎没有额外的好处。

该指南确定了临床管理的五个主要作用阈值：常规筛查，一年监测，三年监测，阴道镜检查和治疗。

常规筛查。常常规筛查指南不包括这些建议，而是在单独的过程中确定的，但目前的管理指南假设妇女有初步(首次)筛查结果。25至65岁的女性每五年间隔一次进行初次HPV（人乳头瘤病毒）检测（不进行Pap检测（巴氏试验））。也可以每五年进行一次联合测试（HPV（人乳头瘤病毒）测试和Pap（巴氏试验）测试），但是也可以每三年单独进行一次Pap测试（巴氏试验）。这些准则仅适用于没有HIV感染，DES暴露，免疫功能低下或宫颈癌的女性。没有子宫颈的妇女（例如，子宫切除后的状况）如果从未患过癌前癌或癌症，则无需进行筛查。4筛查结果阴性的人仍属于“常规筛查”人群。筛选数据构成了决策辅助所需的最小数据点之一。

监测。与建议的筛查间隔相比，患者监护涉及更深入的随访，并且基于患者发生宫颈癌的风险。根据筛查结果和病史，与普通人群相比，CIN3+风险高于一般人群的个体应在通常的3年或5年筛查间隔期之前，提前回医院就诊并进行HPV（人乳头瘤病毒）检测。该人群在阴道镜检查阈值和五年筛查间隔之间具有CIN3 +的风险。在审查了证据和数据之后，监测工作组保留了之前的指导方针，间隔为1年、3年和5年，因为数据支持的癌症风险与这些间隔很好地吻合。推荐的用于监测的后续测试是基于HPV（人乳头瘤病毒）的测试（主要HPV（人乳头瘤病毒）测试或共同测试）。

一年的监测。1计算风险低于阴道镜检查阈值（百分之四）但超过三年监视阈值（≥0.55％）的个体也属于此类，应在一年内进行重新测试。以下大多数情况会建议进行一年的监测：

• 上皮内病变或恶性肿瘤（NILM）/ HPV（人乳头瘤病毒）阴性

• 阴道镜检查呈HPV（人乳头瘤病毒）阳性，巴氏阴性结果<CIN2

• 低度鳞状上皮内病变（LSIL）/ HPV（人乳头瘤病毒）阴性

• HPV（人乳头瘤病毒）阳性的非典型鳞状细胞(ASC-US)或LSIL的组织学上的LSIL/CIN1

• 在记录有阴性的HPV（人乳头瘤病毒）测试，共同测试或阴道镜检查之后，ASC-US / HPV（人乳头瘤病毒）呈阳性

• 低级别鳞状上皮内病变(LSIL): HPV（人乳头瘤病毒）检测、共检或阴道镜检查呈阴性

三年监测。那些计算风险(≥0.15%但< 0.55%)接近常规筛查人群中单个Pap检测（巴氏试验）阴性的个体的人，将推迟三年进行试验。大多数具有CIN1 / LSIL阴道镜检查历史且当前HPV（人乳头瘤病毒）检测阴性或联合检测阴性的人，以及ASC-US筛查Pap检测（巴氏试验）为HPV（人乳头瘤病毒）阴性的人，都会进行三年监测。

五年监测。计算出的风险(< 0.15%)与常规筛查人群中初次HPV（人乳头瘤病毒）检测或共检呈阴性的个体相似，则推迟5年进行检测。

阴道镜检查。计算出患有CIN3 + / AIS或癌症的即时风险（≥4％）的个体需要进行即时阴道镜检查。该风险阈值是根据立即转诊阴道镜检查后诊断为CIN3 +的女性的数据确定的，而不是基于总体长期风险的。该建议的结果是，大多数直接转诊至阴道镜检查的先前建议仍普遍适用。例如，对于具有高级别鳞状上皮内病变(ASC-H)和非典型鳞状上皮内病变(HSIL)的个体，不能排除高级别鳞状上皮内病变(ASC-H)的巴氏检查，应参考阴道镜检查，并应进行针对性活检，无论HPV（人乳头瘤病毒）结果和既往史如何。同样，患有非典型鳞状上皮内病变（ASC-US）或低级别鳞状上皮内病变（LSIL） / 人乳头状瘤病毒（HPV（人乳头瘤病毒） ）阳性结果的女性也应进行阴道镜检查。建议对HPV（人乳头瘤病毒）18 +或HPV（人乳头瘤病毒）16 +结果的患者进行阴道镜检查。

对于患有CIN2，CIN3或AIS的孕妇，最好每12到24周进行一次阴道镜检查，直到产后才进行治疗，有关详情，请参阅指南。

治疗。对于25岁及以上且CIN3 +≥60％的即时风险计算的个体，不需事先进行阴道镜检查或活检确认的切除手术是首选，但接受阴道镜活检的手术也可以接受。该风险基于患者的既往病史和当前的筛查结果。例如，将安排一名28岁的女性进行HSIL Pap检测（巴氏试验）（HPV（人乳头瘤病毒）16 +）以进行切除手术。对于25岁或以上且计算风险在25％至59％之间的患者，可以接受未经活检确认或阴道镜检查和活检后的治疗。例子是HSIL Pap测试结果（与HPV（人乳头瘤病毒）状态无关）和ASC-H / HPV（人乳头瘤病毒） +结果。

治疗方法旨在根除可能发展为浸润性宫颈癌的癌前肿瘤细胞。由于对个体的伤害，不能有效地研究CIN3向浸润性鳞状细胞癌的进展速度，但是现有的唯一观察性研究表明，在30年中进展高达30％。5与以前的指南一样，切除的阈值为CIN2 + / HSIL，除非在特殊情况下（例如怀孕）。

特殊的临床情况。怀孕和免疫抑制需要修改指南。孕妇将遵循基于风险的指南以及上述阴道镜检查和治疗的规定。

免疫功能低下。免疫功能低下的个体包括接受HIV和实体器官移植，同种异体造血干细胞移植，系统性红斑狼疮，炎症性肠病或需要免疫抑制疗法的风湿病的个体。这些人有独特的子宫颈癌筛查指南，从性活动开始的一年内开始，一直持续到一生。筛查间隔每年一次，为三年，然后每三年一次，直到30岁为止，仅进行Pap检测（巴氏试验），然后切换为30岁以后每三年进行一次共同测试。对于ASC-US / HPV（人乳头瘤病毒） +或更差的共同测试结果，建议转诊阴道镜。如果子宫颈抹片检查是ASC-US，而没有HPV（人乳头瘤病毒）检测，则建议在6到12个月内重复进行子宫颈抹片检查，如有任何异常结果，请阴道镜检查。

HSIL治疗和子宫切除术后的监测。指南建议患有HSIL（CIN2或3），AIS或癌症的子宫切除术患者至少每25年内继续每三年进行一次基于HPV（人乳头瘤病毒）的检查；这与接受切除治疗的个体的监视指南相符。任何接受HSIL治疗的人都应该进行更严格的（六个月，然后是三年一次）基于HPV（人乳头瘤病毒）的监视测试。

65岁以上。尽管65岁以上的女性通常可以退出子宫颈癌筛查程序，但具有CIN2 +，AIS或癌症病史的患者，只要该人身体健康，就应继续遵循前述指南进行筛查。建议的异常处理方法遵循上述准则。此年龄组的筛查数据有限，但有充分的证据表明65 6-7岁以上的人群中子宫颈癌的发生率较高，因此有必要将筛查范围扩大到该年龄以上。如果对没有宫颈异常病史的患者进行筛查的年龄超过65岁，则适用上述临床管理建议。

初级HPV（人乳头瘤病毒）筛查。与过去的指南相比，另一个重大变化是建议增加一个额外的分类测试，即当前的Pap测试，用于仅来自初级HPV（人乳头瘤病毒）筛查的所有HPV（人乳头瘤病毒）阳性测试，包括那些HPV（人乳头瘤病毒）16 +或HPV（人乳头瘤病毒）18 +。如果主要的HPV（人乳头瘤病毒）筛查测试是HPV（人乳头瘤病毒）16 / 18 +，并且无法进行分流测试，则应将该患者转诊为阴道镜检查，并建议此时进行分流测试。建议对所有HPV（人乳头瘤病毒）16 +或HPV（人乳头瘤病毒）18 +患者进行阴道镜检查和活检，因为该人群中CIN3 +的风险较高。

目的是提高特异性以允许更有效的患者分类。在HPV（人乳头瘤病毒）阳性后，Pap检测（巴氏试验）将作为反射试验，以确定哪些患者应进行阴道镜检查。添加Pap检测（巴氏试验）可能提供有关癌前程度的信息，并且可以指导无需活检就可以加快治疗的决策。例如，HPV（人乳头瘤病毒）16 +且在子宫颈抹片检查中具有HSIL的患者中CIN3的即时风险超过了60％的治疗阈值。将来，可能会接受可以增强Pap测试解释或依赖分子方法的其他辅助测试。

稀有子宫颈抹片检查结果和子宫颈抹片检查的充分性。子宫颈抹片检查的罕见发现很难适应指南的建议，有关其重要性和适当随访的数据通常很少。一个例外是非典型腺细胞（AGC）/原位腺癌（AIS）的领域，这一领域已被广泛研究了数十年。大多数AGC研究的问题在于形态学标准可重复性差。细胞可能是鳞状，宫颈内膜或子宫内膜来源的；有时无法进行确诊的活检，使其相比较下变得困难。相反，无论HPV（人乳头瘤病毒）结果如何，AIS和AGC阳性肿瘤均与癌前病变或浸润的极高风险相关，[8]提示以下建议。

非典型腺细胞/原位腺癌。无论HPV（人乳头瘤病毒）状况如何，建议对所有AGC和AIS的子宫颈抹片检查结果（尽管有合格的术语，如“未另作规定”或“偏向肿瘤”）进行阴道镜宫颈内镜检查，但孕妇除外。不建议使用HPV（人乳头瘤病毒）测试进行分类，并且不接受通过重复巴氏测试进行分类。如果患者年龄在35岁或35岁以上，或子宫内膜瘤形成的风险增加（例如阴道出血），则还应进行子宫内膜取样。如果Pap检查符合“非典型子宫内膜细胞”的结果，则首选子宫内膜和宫颈内膜活检，但也可以接受阴道镜检查。当子宫内膜和子宫颈取样阴性时，建议使用阴道镜检查。

对于未发现疾病的AGC，后续的监测建议包括在12和24个月进行共同测试，如果为阴性，则在3年进行共同测试。对于任何异常结果，建议使用阴道镜检查。对于有非典型腺细胞的巴氏试验报告的患者，主张在瘤体镜和活检中未发现侵袭性疾病的情况下，瘤样增生（AGC-N）或AIS，建议进行诊断性切除，并进行宫颈内采样。

Pap试验（巴氏试验）缺乏转化区。上皮内病变或恶性肿瘤（NILM）结果阴性的21至29岁的患者可以进行常规筛查；如果最初的目的是初步筛查，那么在这些患者中使用HPV（人乳头瘤病毒）检测作为分类检查是不可接受的。对于30岁及30岁以上且具有NILM Pap测试，转化区不足以及没有HPV（人乳头瘤病毒）测试或未知的HPV（人乳头瘤病毒）测试的人，HPV（人乳头瘤病毒）测试是首选，但如果没有HPV（人乳头瘤病毒）测试，也可以在三年内重复进行Pap测试。

回顾最近的研究发现，不存在转化区对癌前病变的检测没有不利影响。

子宫切除术后的良性子宫内膜细胞或良性腺细胞。指南建议，接受Pap检查（巴氏试验）的具有子宫内膜细胞的绝经后妇女应进行子宫内膜活检。子宫切除后具有良性腺细胞的个体无需进一步评估，并且在Pap试验（巴氏试验）中，绝经前具有良性子宫内膜细胞，基质细胞或组织细胞的个体无需进行其他测试或监测。

Pap检测（巴氏试验）不合格。Pap检查（巴氏试验）不合格的人（有或没有HPV（人乳头瘤病毒）检验）应在两到四个月内进行基于年龄的重复筛查测试，与先前的指南相似，并且不建议在Pap检测（巴氏试验）不合格后使用HPV（人乳头瘤病毒）检测来确定分类。对于Pap（巴氏试验）不合格且HPV（人乳头瘤病毒）共同测试阳性的25岁及25岁以上的患者，可以在两到四个月内重复进行Pap测试或接受阴道镜检查。如果基因分型显示HPV（人乳头瘤病毒）16或18，建议进行阴道镜检查。

组织学结果的处理。指南建议根据患者的未来癌症风险，生育风险和个人喜好来决定治疗方案。除非患者已怀孕，否则组织学HSIL（CIN2或CIN3）的首选治疗方法仍然是治疗，但如果患者担心将来怀孕，则可以接受CIN2的观察。切除疗法（LEEP，冷刀锥或激光锥）是首选，但消融（冷冻疗法，激光消融或热消融）是可以接受的，只要鳞状小柱交界处完全可见，病变不会延伸到管内，并且宫颈内采样对CIN2 +阳性。

对于先进行HSIL Pap检测（巴氏试验）的CIN1组织学，建议在一年后进行诊断性切除或阴道镜检查和基于HPV（人乳头瘤病毒）的检测。如果在CIN1之前出现ASC-H结果，则建议使用基于HPV（人乳头瘤病毒）的检测方法观察一两年，如果报告有HSIL Pap检测（巴氏试验）或ASC-H持续存在两年，则建议进行诊断切除。

对于CIN1持续存在（超过两年）的25岁及25岁以上的个体，优选连续观察，但可以接受治疗。25岁以下的人应继续观察。

子宫切除术仍然是活检证实的AIS的首选治疗方法，但是即使计划进行子宫切除术，也建议采用初步切除术以排除侵袭。如果边际为负并且患者可以坚持严密监视，则保留生育力的程序是可以接受的。

这些变化将如何影响实验室？当前，FDA批准用于25岁及以上个人宫颈癌筛查的主要HPV（人乳头瘤病毒）检测的两个HPV（人乳头瘤病毒）检测平台是Cobas HPV（人乳头瘤病毒）检测（Roche）和BD Onclarity HPV（人乳头瘤病毒）检测（Becton Dickinson）。所有其他HPV（人乳头瘤病毒）测试平台均可用于共同测试，反射，监视或后续测试，但在FDA批准或建立有关其安全性的进一步信息之前，不建议在HPV（人乳头瘤病毒）初筛中使用它们。HPV（人乳头瘤病毒） RNA检测（Hologic Aptima）应与Pap检测（巴氏试验）（共同检测）结合使用，直到获得更多数据。当前的HPV（人乳头瘤病毒）平台均未获得FDA批准以任何目的测试阴道标本，实验室必须对自己的HPV（人乳头瘤病毒）平台进行阴道标本验证。由于大多数临床医生并不了解联邦对仪器和测试平台的监管要求，因此实验室应就请购单提供明确的指导和术语，以使用户能够将主要的HPV（人乳头瘤病毒）测试订单与监视和反射测试区分开。应评估实验室的要求和在线订单输入选项，以确定它们是否符合新的管理和筛选指南。

共识过程参与者还考虑了提议变更对实验室的影响，并针对CAP-ASCCP下肛门生殖器鳞状上皮术语（LAST）的最新建议9提出了下生殖器生殖道病理学报告和p16的使用。认识到p16的过度使用和手术标本对CIN2的潜在过度诊断3，有10条建议强调了明智地使用p16来支持CIN2,3的形态学印象，但他们不鼓励基于p16阳性的形态学CIN1的升级。

尽管最后一个项目主张将“鳞状上皮内病变”术语用于外科病理学，而不是“宫颈上皮内瘤变”，但它目前建议使用定性词-CIN2或-CIN3对所有HSIL手术结果进行鉴定，以改善未来的流行病学研究并调整临床管理。CIN2的低进展率允许更长的监测间隔而不是需要切除，从而降低了患有该病变的年轻女性发生宫颈功能不全的风险。11,12当前的建议允许仅通过观察对25岁以下的人进行更保守的管理。

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Barbara A. Crothers, DO

Diane Davis Davey, MD

Crothers博士是马里兰州银泉联合病理学中心妇科、乳腺和细胞病理学分会的病理学执业副教授。她是CAP细胞病理学委员会的前任主席和前任成员。Davey博士是奥兰多中央佛罗里达大学的病理学教授兼副院长。她在奥兰多VAMC从事病理学研究，并且是CAP细胞病理学委员会的前成员。

文章来源于：CAP TODAY