血栓弹力图评价严重脓毒症 凝血功能紊乱的研究

〔摘要〕目的: 研究严重脓毒症患者各阶段的血栓弹力图( thromboelastography，TEG) 和常规凝血功能表现，评价TEG 对严重脓毒症并发弥散性血管内凝血( DIC) 的诊断价值。方法: 选择北京安贞医院EICU 和RICU 严重脓毒症患者37 例，根据显性DIC 评分结果，分为DIC 组17 例、非DIC 组20 例，正常对照组20 例，所有患者均行常规凝血功能、血常规及TEG 检测。应用ROC 曲线对TEG 各指标进行分析评价。结果: 1. 严重脓毒症DIC 组PLT 显著低于非DIC 组及正常对照组，PT、APTT 显著高于正常对照组，差异有统计学意义( P ＜ 0. 01) 。严重脓毒症非DIC 组PLT 与正常对照组间差异无统计学意义( P＞ 0. 05) ，PT、APTT、FBG 均显著高于正常对照组，差异有统计学意义( P ＜ 0. 01) 。2. 严重脓毒症DIC 组R 时间、K 时间显著高于正常对照组，α 角、MA 值及CI 值显著低于正常对照组。严重脓毒症非DIC 组K时间显著低于正常对照组，α 角、MA 值及CI 值显著高于正常对照组，差异均有统计学意义( P ＜ 0. 05) 。

3. R 时间、K 时间、α 角、MA 值、CI 值的ROC 曲线下面积分别为0. 790，0. 932， 0. 915 和0. 915，差异有统计学意义( P ＜ 0. 01) ; 以最佳诊断临界点计算各诊断指标的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比、阴性似然比，结果显示各指标阴性预测值较高。结论: TEG 可识别严重脓毒症的凝血状态，协助诊断严重脓毒症并发DIC，评估血栓、出血风险，并指导治疗。

〔关键词〕血栓弹力图; 严重脓毒症; 弥散性血管内凝血

Evaluation of coagulation disturbances with thromboelastography in patients with severe sepsis LIU Xiaoxiao，LIU Shuang，MI Yuhong，LI Yamin Department of Emergency Intensive Care Unit，Capital Medical University afficiated Beijing Anzhen Hospital，Beijing Institute of Heart，Lung and Blood Vessel Diseases，Beijing

100029，China

［Abstract］ Objective: To investigate the role of Thromboelastography( TEG) in the diagnosis of severe sepsis with DIC． Methods: Data of TEG and traditional coagulation assays were analyzed in 37 patients with severe sepsis． According to the criteria of overt DIC scoring system，the patients will be classified into two groups，DIC group and non-DIC group． Twenty healthy volunteers served as controls． Receiver operating characteristic curves ( ROCs) were analyzed for main TEG parameters． Results: 1. Compared with healthy controls，all traditional coagulation assays except blood platelet count revealed a significant change toward coagulopathy in patients with severe sepsis without DIC( P ＜ 0. 01 for all) ． In DIC patients，the deviation was even stronger，including a reduction in platelet count ( P ＜ 0. 01 in comparison with both controls and patients without DIC) ．Only plasma fibrinogen concentration did not differ in patients with DIC and healthy controls，but it was increased in patients with severe sepsis without DIC ( P ＜ 0. 01) ． 2. In patients with DIC，reaction time ( R time) ，kinetics( K time) ，α angle，maximum amplitude( MA) and coagulation index( CI) differed from that in both healthy controls and patients without DIC，indicating hypocoagulation． In patients without DIC，K time，αangle，MA and CI indicated hypercoagulation( P ＜ 0. 05 for all) ． 3. Receiver operating characteristic curves

showed that R time，K time，α angle，MA and CI discriminated patients with overt DIC moderately ( area under curve 0. 790，0. 932， 0. 915 and 0. 915， respectively，P ＜ 0. 01 for all) ． The negative predictive values of K time，α angle，MA and CI were high at the point of the best accuracy． Conclusion: Hypocoagulation in patients with severe sepsis and DIC，hypercoagulation in those with severe sepsis without DIC could be differentiated by TEG． TEG may be a valuable tool in diagnosing severe sepsis with DIC and therefore in guiding clinical therapy．

［Key words］ Thromboelastography; Severe sepsis; Disseminated intravascular coagulation

严重脓毒症是指脓毒症伴有器官功能障碍、组织灌注不良或低血压。低灌注或灌注不良包括乳酸酸中毒、少尿或急性意识状态改变。其重要病理生理机制之一就是全身凝血系统活化，抗凝血因子消耗，纤溶系统受抑，内皮损伤和炎症反应，并最终发展至弥散性血管内凝血( disseminated intravascular coagulation，DIC) 。研究证实，约有30%严重脓毒症患者发生DIC，严重脓毒症患者凝血功能紊乱的程度与多脏器功能衰竭的发生及病死率极具相关性［1-2］。常规的凝血筛查实验只能反映出、凝血的异常，难于确诊DIC，且对严重脓毒症早期高凝状态无法识别。目前亟需寻找一种快速、简单、直观及可行的检测手段应用于临床识别严重脓毒症中凝血功能紊乱，协助DIC 的诊断，并为针对性治疗提供

依据。

血栓弹力图( thromboelastography，简称TEG) ，是用单个试验方法为凝血过程中血栓形成与溶解两个重要部分提供信息的检测手段，目前尚没有TEG用于评价严重脓毒症凝血功能紊乱的研究。本研究旨在观察严重脓毒症患者各阶段的常规凝血功能和TEG 表现，并用ROC 曲线评价TEG 对严重脓毒症并发DIC 的诊断价值。

资料与方法

研究对象2010 年1 月至2011 年6 月，我院EICU、RICU 住院治疗的严重脓毒症患者，共计37例。另选正常健康人20 例为对照组。所有入选病

例均获得患者或家属知情同意。

严重脓毒症诊断标准依据2001 年美国危重病医学会( SCCM) 、欧洲重症监护学会( ESICM) 、美国胸科医师协会( ACCP) 、美国胸科学会( ATS) 及外科感染学会( SIS) 制定标准［3］。排除标准存在已知的先天性凝血功能紊乱;慢性肝功能不全的患者; 慢性肾功能不全需肾脏替代治疗的患者; 急性心脑血管疾病患者; 使用抗凝剂，比如治疗剂量的肝素或维生素K 的拮抗剂; 使用抗凝血酶进行治疗的患者。

研究分组依据国际血栓与止血学会( ISTH) /科学标准化学会( SSC) 于2001 年公布的显性DIC评分标准［4］将病例组分为DIC 组( DIC 评分≥5 分，共17 例) 、非DIC 组( DIC 评分＜ 5 分，共20 例) ，正常对照组20 例。

研究方法采用TEG5000 型凝血分析仪检测血栓弹力图，TEG 分析仪及TEG 试剂盒均由Haemoscope公司提供。严重脓毒症患者一旦确诊，当日取外周静脉血行血小板( PLT) 、凝血酶原时间( PT) 、活化部分凝血活酶时间( APTT) 、血浆纤维蛋白原( FBG) 及TEG 检测。计算显性DIC 评分，并依据评分结果将病例分为DIC 组、非DIC 组。正常对照组20 例亦行常规凝血功能及TEG 检测。

TEG 图形( 图1) 及主要参数临床意义

R 时间: 是血标本置于血杯中到血凝块开始形成之间的潜伏期( TEG 图像从起始到振幅达2mm处) 。反应参加凝血启动过程的凝血因子综合作

用。包含了内源性通路、外源性通路和共同通路的内容，直至纤维蛋白凝块开始形成。K 时间: 指TEG图像中振幅从2mm 到20mm 之间的时间。α 角: 是TEG 轨迹中从R 到K 之间的坡度。K 时间和α 角反应了血块形成的速率，反应纤维蛋白和血小板在血凝块开始形成时的共同作用的结果。MA 值: 最大振幅，是指TEG 图像的最大垂直距离。主要反映血小板的聚集功能。CI: 综合凝血指数。反映血样在各种条件下的凝血综合状态，在第一时间判断出低凝、高凝状态。

统计学处理采用SPSS19. 0 版统计软件进行分析。计量数据以均数± 标准差表示，采用方差分析，以P ＜ 0. 05 为差异有统计学意义。采用Medcalc12.0 版统计软件，以非参数法构建TEG 各指标ROC 曲线，计算曲线下面积，并确定最佳诊断临界点，计算各指标诊断DIC 的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比及阴性似然比。

结果

1. 研究对象的一般情况严重脓毒症DIC 组 男性12 例，女性5 例，平均年龄( 61. 5 ± 11. 7) 岁; 严重脓毒症非DIC 组男性14 例，女性6 例，平均年龄( 66. 4 ± 8. 0) 岁; 正常对照组男性11 例，女性9 例，

平均年龄( 61. 4 ± 8. 5) 岁。3 组患者在年龄、性别方面差异无统计学意义( F年龄= 1. 803，χ2,性别= 1. 331，均P ＞ 0. 05)

2. 3 组患者常规凝血指标的比较严重脓毒症 DIC 组PLT 显著低于非DIC 组及正常对照组，PT、APTT 显著高于正常对照组，差异有统计学意义( P＜ 0. 01) 。严重脓毒症非DIC 组PLT 与正常对照组间差异无统计学意义( P ＞ 0. 05) ，PT、APTT、FBG 均显著高于正常对照组，差异有统计学意义( P ＜0. 01，表1) 。

3. 3 组患者全血TEG 指标的比较严重脓毒症DIC 组R 时间、K 时间显著高于正常对照组，α 角、MA 值、CI 值显著低于正常对照组。严重脓毒症非DIC 组K 时间显著低于正常对照组，α 角、MA 值、CI值显著高于正常对照组，上述差异均有统计学意义( P ＜ 0. 05，表1) 。

4. ROC 曲线以非参数法构建ROC 曲线( 图2) 。计算TEG 各指标诊断DIC 的ROC 曲线下面积并进行假设检验，除R 时间外，其余各指标曲线下

面积均＞ 0. 9，与AZ = 0. 5 比较，差异有统计学意义( 表2) 。

5. TEG 各指标诊断试验的评价根据TEG 各指标ROC 曲线，以Youden 指数最大切点为最佳诊断临界点，分别以R 时间＞ 7. 7 min，K 时间＞ 2. 3min，α 角≤58. 1，MA 值≤62. 3 mm，CI 值＜ -1. 4 为严重脓毒症DIC 诊断标准，并计算各诊断指标的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比、阴性似然比( 表3) 。

讨论

严重脓毒症相关的凝血功能紊乱和全身炎症反应常导致致死性多脏器功能不全，病死率大大增加［5］。因此，及时的诊断和有效的治疗成为阻断DIC 发生发展，降低严重脓毒症患者死亡的关键。

传统的凝血实验，包括PT、APTT、FBG、凝血酶时间、凝血因子以及血小板功能的测定，反映的是凝血过程中的一个阶段、一个片段，而不是反应整个的凝血全貌。TEG 具有用血量少，操作简单，测定时间短，永久保留等优点，以图型显示的方法，客观反映出从最初前凝血物质激活和纤维蛋白形成、通过纤维蛋白交互连接和血块凝缩、到最后血块溶解的血凝块形成的全部过程［6］。近年来，技术的进步相应地改善了这项检测手段的标准化和可重复性，使得TEG的临床应用更为广泛。

本研究显示，严重脓毒症DIC 组患者，常规凝血功能的各项指标PT、APTT 较正常对照组显著延长，PLT 显著减少，提示严重脓毒症DIC 患者处于低凝状态; TEG 各指标亦提示该组患者处于低凝状态。TEG 最早应用于产科DIC 的诊断与治疗中，Sharma 等［7］描述了应用TEG 对1 例产后出血及凝血障碍患者的成功治疗。多项动物实验表明TEG有助于鉴别DIC 高凝、低凝期［8-9］。有学者亦报道了利用TEG 对患者进行DIC 分期，并针对性治疗获得成功的案例［10］。本研究为TEG 协助严重脓毒症

并发DIC 的诊断提供了依据。

严重脓毒症非DIC 组患者，常规凝血功能的各项指标中，PT、APTT 较正常对照组显著延长，PLT差异无统计学意义，FBG 显著增高; TEG 各指标提示患者处于高凝状态。TEG 指标中，R 时间的缩短与MA 值的增加均可提示高凝状态［11-12］。本研究中，严重脓毒症非DIC 组患者MA 值，较正常对照组显著增加，这种增加与脓毒症急性期反应导致的纤维蛋白原水平增高有关［13-15］; 而纤维蛋白原水平升高是血栓性疾病的危险因子［16］。R 时间较正常对照组无明显差异，这可能与入住ICU 最初几小时使用晶体或胶体进行液体复苏有关，这种液体复苏造成的血液稀释会导致低凝［17-18］。虽然我们尽量避免在液体复苏中或复苏后短时间内抽取血样，但仍不能完全避免这种影响。本组患者中，单纯分析常

规凝血功能各指标，除FBG 显著增高外，其余各指标均提示轻度低凝状态; 结合TEG 各指标分析，则可得出高凝状态结论。TEG 有助识别严重脓毒症患者早期高凝状态。

ROC 曲线提示K 时间、α 角、MA 值、CI 值均可识别严重脓毒症并发DIC 患者，准确性较高。我们尝试以各指标最佳诊断临界点作为严重脓毒症DIC诊断标准，结果显示各指标阴性预测值较高，提示TEG 或可联合常规凝血实验，协助严重脓毒症并发DIC 诊断，并作为排除DIC 诊断的检测手段。既往并无将TEG 作为DIC 诊断工具的研究，因此有必要进行更大样本量和更深入地研究． 以获取更加准确的实验室结果常规凝血实验显示，严重脓毒症凝血功能障碍为进行性加重的低凝状态［19］。本研究中，TEG 各指标则提示严重脓毒症DIC 组患者处于低凝状态，严重脓毒症非DIC 组患者处于高凝状态。因此，在评估严重脓毒症凝血功能障碍时已不能单纯依靠常规凝血功能实验，结合TEG 指标有助于更好地评价其血栓或出血的风险。我们通常给PT 时间延长的患者输注新鲜冰冻血浆，给血小板计数下降的患者输注血小板; 在脓毒症患者中，TEG 可能有助于决定患者是否需要输注血制品，因为大多数PT 时间延长、血小板计数下降的脓毒症患者，实际上处于高凝状态。在创伤及外科手术领域，TEG 已经作为有效的指导血制品输注的工具［20-21］。2008 年严重脓毒症和脓毒症休克治疗指南中，建议严重脓毒症伴临床评估具有高死亡风险的成人患者使用重组人活化蛋白C［ 22］，TEG 还可有助于评估应用重组人活化蛋白C 的风险。严重脓毒症患者多伴有脏器功能不全，尤其是肾功能不全，需肾脏替代治疗，仅根据PT、APTT 决定血液透析的抗凝方案，影响因素太多，准确性不足［23］可能将处于高凝状态的患者判定为低凝状态，抗凝不当，肝素用量不足或无肝素透析，导致透析器频繁堵塞，降低治疗效果，增加并发症的发生及医疗费用; 应用TEG 全面判断凝血状态，有助于制定合理的抗凝方案，增加血液透析

疗效。

总之，TEG 可识别严重脓毒症DIC 患者的低凝状态和严重脓毒症非DIC 患者的高凝状态，协助诊断严重脓毒症并发DIC，评估血栓、出血风险，并指导治疗。