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原始细胞3%的急性髓系白血病?让我们一探究竟…

归去来兮 2024-4-25 05:24 PM 427人围观 医学


王珏 | 无锡市人民医院

郑潇寒 | 南京脑科医院




图1 血片 瑞吉染色 ×1000


骨髓细胞学检查:


图2 骨髓片 瑞吉染色 ×1000


图3 骨髓检查报告:考虑为骨髓增生异常综合征伴多系病态造血(MDS-MLD)可能


流式免疫分型:幼稚细胞占有核细胞的3.4%,为髓系抗原表达,CD45减弱,CD34阴性,表型异常,另见75.2%粒系分化抗原表达异常(CD13/CD33、CD13/CD16、CD13/CD15表达模式异常),不除外MDS。


MDS的FISH组套检测:阴性。


图4 细胞遗传学报告


骨髓活检:骨髓增生大致正常,粒系各阶段细胞可见,幼稚阶段细胞略多,以中幼及以下阶段细胞为主,红系各阶段细胞可见,以中晚幼红细胞为主,巨核细胞不少,可见胞体小,分叶少的巨核,淋巴细胞散在分布,网状纤维染色:MF-1级。


由于NGS二代测序报告周期较长,临床考虑该患者骨髓增生异常综合征可能(IPSS中危-1,WPSS中危,IPSS-R中危),予沙利度胺免疫调节,十一酸睾酮,复方皂矾丸,益血生,EPO促进造血,嘱其定期门诊复查。


NGS二代测序:


图5 NGS报告:存在NPM1、DNMT3A和SETBP1突变


隔不到三个月,患者23年11月复查血常规如下:


白细胞3.23×109/L,血红蛋白122g/L,血小板118×109/L,镜检原始细胞占10%。


血片:


图6 血片 瑞吉染色×1000


骨髓细胞学检查:


图7 骨髓片 瑞吉染色 ×1000


图8 骨髓检查报告:AML-M2


流式免疫分型:


图9 流式免疫分型报告:符合AML表型


NGS二代测序:


图10  NGS报告:存在NPM1、DNMT3A和SETBP1、RAD21突变


图11 分子生物学报告


回顾整个病程,诊断考虑如下:


文献复习


我们在2021-08-29的推送中已经介绍了修订第4版WHO分型中的AML-MRC,这里不再赘述,只提一点:由MDS进展而来的AML根据修订第4版WHO应归入AML-MRC。


01
诊断AML的原始细胞比例



首先必须强调,WHO至今依然坚持“原始细胞比例应以形态学为准”。


原始细胞比例为多少时应诊断为急性髓系白血病,长期以来都有探讨。第3版WHO(2001年)将诊断切点降低为≥20%的理由是,许多研究中原始细胞≥20%的患者的预后与原始细胞≥30%的患者相似。


但并非所有患者都是这样,NCCN和WHO均指出,FAB的RAEB-T并非没有价值,因为某些原始细胞20-29 %的患者(尤其是部分MDS转化而来的患者和儿童患者)进展缓慢,原始细胞比例在相当长的时间(数周至数月)中维持在该比例范围。


下面来介绍新版的变化。


第5版WHO的介绍文献中提到,评估定义原始细胞增多2型骨髓增生异常肿瘤(MDS-IB2,相当于修订第4版中的原始细胞过多2型骨髓增生异常综合征,MDS-EB2)和AML边界的原始细胞百分比很有必要,因为①任何基于原始细胞比例的诊断切点都是主观的,不能反映肿瘤的生物学连续性;②原始细胞比例受采样变化/误差和主观评价的影响;③原始细胞计数至今也不存在金标准。


将MDS-IB2与AML合并以及对一些专家提出的所谓的MDS/AML采用10%作为诊断切点的利弊,多学科专家和编辑委员会都做了探讨。


制定新版WHO的专家们认为,降低定义AML的诊断切点还是不能避免上述的三个问题,此外,用10%的原始细胞来定义AML也存在过度治疗的风险。因此,采用了一种相对平衡的方法,即取消大多数具有明确遗传改变的AML的原始细胞比例规定(其中包括了NPM1突变),但保留20%的原始细胞截断值以将MDS与其它AML区分开来。不过,大家普遍认为MDS-IB2是与AML等同的疾病,应按AML治疗。


从亲缘关系上来说,国际共识分类(ICC)才是修订第4版WHO的正统续作(延续了过去三个版本WHO分型的形成流程),这些国际专家做出的决定是,取消MDS-EB2,改为上述的MDS/AML综合征,骨髓原始细胞比例为10-19 %;诊断大多数具有明确遗传学改变的AML需要原始细胞≥10%,而不是原来的≥20%(其中也包括了NPM1突变)。


02
低原始细胞的髓系肿瘤伴NPM1突变的预后如何?


一系列研究均发现一个有意思的情况:低原始细胞的髓系肿瘤伴NPM1突变的预后不良,甚至比原始细胞≥20%的AML伴NPM1突变更差,使用高强度化疗或早期造血干细胞移植才能改善这些患者预后。对于伴NPM1突变的髓系肿瘤而言,以原始细胞≥20%作为AML的诊断标准似乎并不妥当。


案例分析


本例患者为青年女性,因贫血伴发热入院,贫血为正细胞性,且叶酸,维生素B12正常,骨髓形态学检查未见巨幼变,因此巨幼细胞性贫血可排除。


同时骨髓中检出原始细胞占3%,粒巨可见病态造血现象,流式免疫分型髓系幼稚细胞表型异常,MDS的FISH组套均阴性,骨髓活检增生大致正常,巨核细胞可见胞体小,分叶少,网状纤维染色MF-1级,由于NGS报告时间较长,根据以上结果临床首先考虑是MDS可能,予沙利度胺免疫调节,十一酸酮等促造血治疗,并定期监测血常规。


后NGS报告提示有NPM1突变,根据WHO修订第4版仍考虑为MDS(根据国际共识分类也属于MDS),根据WHO第五版则应诊断为AML伴NPM1突变。


该患者在随访过程中,外周血出现原始细胞,再次入院进行骨髓穿刺,诊断为急性髓系白血病(M2),前后仅间隔3个月不到。有研究表明,具有NPM1突变的低原始细胞患者,可在短时间内进展为AML。从我们的这个案例来看,第5版WHO的改动更为合理,而ICC要求的原始细胞≥10%则显得有些莫名。


国内外研究均发现杯口细胞与NPM1及FLT3突变阳性的AML密切相关。杯口细胞阳性通常是指核凹陷程度超过该细胞直径的25%,且比例≥10%。不过我们这例患者杯口细胞不明显,且第一次骨髓细胞检查时原始细胞仅占3%,因此很难提示临床考虑原始细胞<20%的AML伴NPM1。


心得体会


通过本案例我们可以发现,根据WHO修订第4版造血与淋巴组织肿瘤分类,该患者只能诊断为MDS,而该患者在不到3个月的时间就进展为AML,因此如果我们按照第5版在初诊时即为AML伴NPM1突变,那么对患者可以采取更为积极的治疗(包括为进行早期干细胞移植争取时间)。


同时,我们也看到了形态学的局限性,尤其是WHO第5版,那些不需要考虑原始细胞比例即可诊断的AML伴重现性遗传学异常病例,我们该如何诊断?如何提示临床?有待进一步研究。完善MICM检查在血液病诊断中的价值越来越大,值得我们在工作中去发现更多的形态学线索。




参考文献

[1]卢兴国,叶向军,徐根波. 骨髓细胞与组织病理诊断学[M]. 北京:人民卫生出版社,2020

[2]高海燕,刘亚波,吕成芳,陈雪艳. 血液病临床检验诊断[M]. 北京:中国医药科技出版社,2021.3

[3]郝玉书. WHO造血与淋巴组织肿瘤分类方案:临床顾问委员会会议报告[J]. 白血病·淋巴瘤,2001,10(3):171-181.

[4]Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds) : WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th edition. Lyon, France: IARC Press, 2017.

[5]Khoury Joseph D,Solary Eric,Abla Oussama et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms.[J] .Leukemia, 2022, 36: 1703-1719.

[6]Arber Daniel A,Orazi Attilio,Hasserjian Robert P et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data.[J] .Blood, 2022, 140: 1200-1228.

[7]Patel SS, Ho C, Ptashkin RN, et al. Clinicopathologic and genetic characterization of nonacute NPM1-mutated myeloid neoplasms. Blood Adv. 2019;3(9):1540-1545.

[8]Montalban-Bravo G, Kanagal-Shamanna R, Sasaki K, etal. NPM1 mutations define a specific subgroup of MDS and MDS/MPN patients with favorable outcomes with intensive chemotherapy. Blood Adv. 2019;3(6):922-933.

[9]叶向军,唐海飞,卢兴国,等. 《第5版WHO造血淋巴肿瘤分类:髓系和组织细胞/树突细胞肿瘤》解读[J]. 临床检验杂志,2022,40(7):541-545.


来源: 检验医学
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