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一例FⅪ重度缺乏的发现及抗板治疗

归去来兮 2023-5-19 04:29 PM 636人围观 技术


作者 | 李蕊 朱伟

单位 | 运城市中心医院检验科










前   言


我们都知道,人体凝血的过程包括一期止血与二期止血,一期主要是血小板的聚集形成“基石”,二期是各种因子的激活到纤维蛋白网形成后对“基石”的稳固。从凝血理论上讲,因子缺乏的患者,尤其是重度缺乏,其抗板治疗就需非常谨慎。


FⅪ缺乏病的发病率为百万甚至千万分之一,患者多无出血症状或症状轻微,即使出血也常与创伤或手术部位纤溶活性相关,但当该类患者发生脑卒中、心梗等进行抗凝或抗板治疗时,药物的安全性数据缺少之又少,了解暴露于这些药物的患者的出血风险很重要的。本案例记录我院一名FⅪ重度缺乏者的发现及抗板治疗经过,希望可以为临床提供相关的参考。








案例经过


患者,男,71岁。2022年7月突发脑梗,就诊于当地县医院,给以溶栓(具体药物不详)治疗好转,根据心梗脑梗的中国治疗指南,在溶栓或PCI后,1-2周即可以开始抗板治疗,出院后继续口服阿司匹林,阿托伐他汀钙,维生素B2进行二级预防。


2022年12月开始,患者出现大便颜色间断变深,2023年1月22突发呕吐,一过性晕厥,出汗,大便2次均为柏油样,总量400g左右,急诊转入我院消化内科治疗。经过输注去白红,艾司奥美拉唑钠微量泵入抑酸等治疗,一周后康复出院。


鉴于患者服用抗血小板药物阿司匹林引起消化道出血严重,出院后一周,患者改服氯吡格雷,继续口服保护胃黏膜药物,等一个月再来复查时,患者已有皮肤黏膜出血,跟临床大夫及临床药物评估组讨论后,改用西洛他挫片,半个月再次复查,黏膜出血消失。(表1~2)。


表1


表2


出血停止后,两次复查患者APTT均延长,启动纠正实验(表3)

表3


根据因子缺乏提示,检测内源性因子活性(图1)


图1


根据相关文献报道,一般认为FⅪ重度缺乏(FⅪ∶C<15%~20%)为纯合或复合杂合突变,FⅪ部分缺乏(FⅪ∶C 15%~<70%)为杂合突变猜测,该患者可能为纯合子或复合杂合突变,其子女可能均为携带者,联系患者家属,做家系调查,绘制家系突变图(图3)


注:方形代表男,圆形为女,形状里的百分数代表其FⅪ∶C

图2


我们同时在三台不同的凝血仪对其子女(杂合子)的APTT结果进行对比,发现无一例APTT延长(表4)。

表4








案例分析


①本案例中的患者,因为口服阿司匹林引起消化道出血而就诊,临床大夫更多的考虑是药物副作用或幽门螺杆菌感染,对于延长的APTT也归因于出血性消耗。用凝血原理分析,我们检验科认为有排查因子缺乏的必要,才发现了这位罕见因子缺乏症,所以对于抗板治疗有出血表现,因子缺乏症不可忽略。


②当我们碰到罕见因子缺乏,要及时与患者家属沟通,做好家系调查,同时进行罕见因子缺乏的科普,当这些携带者需要进行手术时,医生可以根据患者的自诉,对一些实验室检测尚不能提示的因子缺乏者,做好更全面的术前准备,降低手术风险。


③该患者的确诊仍需做基因检测,遗传性FXI缺乏在我国很罕见,最常见的类型是W228*、G400V、Q263*和c.1136- 4delGTTG突变。FXI是一种独特的凝血蛋白酶,包含四个串联苹果(Ap)结构域,其中Ap3结构域在HK和锌离子或凝血酶原和钙离子存在下与血小板糖蛋白(GP)Ib-IX-V复合物结合。HK和PK的结合位点已被映射到Ap1结构域,并且在Ap4结构域中也提出了FXIIa的结合位点。Ap2和Ap3域似乎都参与绑定FIX,而FIX被SP域切割,凝血FXI(FXI)A域内的血小板结合位点。


注:图片来自人类基因突变数据库[HGMD®gene result(cf.ac.uk)]









总结与心得


FXI的缺乏对VTE及缺血性中风有保护作用,但对心肌梗塞无明显保护作用,FⅪ缺乏引起的栓塞,更多的是与使用FXI浓缩制剂导致体内FⅪ高水平相关,但早在1998年,Y Sherer就报道了3例FⅪ缺乏症(无任何替代治疗)患者的长期血栓栓塞现象。


在本案例中,无替代治疗的情况下,患者同样形成了脑梗,FXI极度缺乏似乎并没对患者有保护,可能与患者有高血压,血脂偏高,形成粥样斑块有关(我们在“血栓与止血实验检查”公众号报道过一例FXI缺乏者,其父亲是杂合子也同样患有脑梗)。


2017年,John Chapin在小型回顾性单中心研究了16例FXI缺乏症患者的出血与服用抗凝(AC)或抗血小板(AP)药物的关联中,其中4例出血事件与FXI缺乏症患者的AC/AP药物相关,本案例中,患者也有与使用各类AP药物相关的出血(消化道及皮肤黏膜),当然AP药物在普通人中也会引起出血。


在进行APTT检测时,不同的激活剂对因子的敏感性不同,其中白陶土最敏感,硅藻土次之,鞣花酸最弱,本次检测也说明了这点,同时我们发现对于凝血因子活性在40%~50%的FXI缺乏者,APTT在三大主流凝血仪器上均未出现延长,一定程度上漏诊率很大。FXI的活性与临床表现无相关性,提示临床大夫如果在进行高纤溶活部位的手术,出现术后出血时,可进行FXI因子的筛查。





参考文献

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[5]Y Sherer, et al. Annales de medecine interne.Thromboembolic phenomena in patients with hereditary[J],1998. PMID: 10021901

[6]Arlette Ruiz-Saez; Occurrence of thrombosis in rare bleeding disorders.Seminars in thrombosis and hemostasis 2013 Sep;39(6):684-92 

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[10]Arlette Ruiz-Saez; Occurrence of thrombosis in rare bleeding disorders.Seminars in thrombosis and hemostasis 2013 Sep;39(6):684-92

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END

来源: 检验医学
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