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泛实体瘤生物标志物一览

归去来兮 2022-11-16 04:36 PM 1931人围观 医学



随着“精准医学”时代的到来,肿瘤检测开启了以基因或标志物为适应症的新疗法。目前全球已批准多个生物标志物用于泛实体瘤,包括靶向生物标志物NTRK、BRAF、RET,免疫标志物MSI-H/dMMR、TMB,还有新兴的潜在分子标志物FGFR,开启了肿瘤治疗的新篇章。


靶向生物标志物



国内外已获批实体瘤药物的分子靶点有NTRK、BRAF和RET,相关药物及获批信息见下表。


获批实体瘤靶向药物汇总


NTRK

NTRK基因包含NTRK1NTRK2NTRK3,分别编码原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族TRKA、TRKB和TRKC三种蛋白。若染色体内或染色体间发生重排导致NTRK基因家族与其它基因发生融合,便会使TRK蛋白的结构性激活,驱动肿瘤的发生。目前已发现NTRK融合存在于超过45类癌种中,在常见肿瘤类型中的发生率较低,如肺癌(0.2%)和结直肠癌(0.3%);但在罕见的肿瘤中较为常见,如婴儿纤维肉瘤(90.6%)、分泌性乳腺癌(92.9%)、分泌性唾液腺癌(79.7%)、先天性中胚层肾癌(21.5%)等。


NTRK融合在成人和儿童肿瘤中的分布和发生频率


《中国实体瘤NTRK融合基因临床诊疗专家共识》强烈推荐所有晚期成人和儿童实体瘤患者均进行NTRK融合基因检测,并且根据不同癌种的特性采取不同的检测策略。目前NTRK基因融合的检测方式包括免疫组化(IHC)、荧光原位杂交(FISH)、逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)和二代测序(NGS)等。2022年两大NTRK抑制剂拉罗替尼恩曲替尼纷纷在中国获批上市,开启泛癌种靶向治疗新时代。


1

拉罗替尼

2022年4月13日,NMPA批准拜耳的拉罗替尼(Larotrectinib,维泰凯)上市,用于治疗符合下列条件的成人和儿童实体瘤患者:

  1. 经充分验证的检测方法诊断为携带NTRK基因融合且无已知获得性耐药突变;
  2. 患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症以及无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

早在2018年11月26日,FDA已批准拉罗替尼上市,用于治疗携带NTRK基因融合的泛实体瘤成人和儿童患者。这是第一个获得FDA批准的不分癌种、只看突变的广谱抗癌靶向药,并被证明在儿童和成人的17种肿瘤中都有效。


拉罗替尼的获批是基于三项大型临床试验LOXO-TRK-14001(NCT02122913)、SCOUT(NCT02637687)和NAVIGATE(NCT02576431)。研究结果显示,拉罗替尼的客观缓解率(ORR)为75%,其中22%的患者获得了完全缓解(CR),53%的患者获得了部分缓解(PR)。

拉罗替尼三项临床试验结果汇总


2

恩曲替尼

2022年7月29日,罗氏制药的恩曲替尼(Entrectinib,罗圣全)获得NMPA正式批准,用于经充分验证的检测方法诊断为携带NTRK融合基因且不包括已知获得性耐药突变,患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症,以及无满意替代治疗或既往治疗失败的成人和12岁及以上儿童实体瘤患者。早在2019年8月15日,FDA就已批准恩曲替尼上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。


恩曲替尼是一款靶向NTRK和ROS1基因的酪氨酸激酶抑制剂(TKI,具有中枢神经系统(CNS)活性,能够穿透血脑屏障,是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的TRK抑制剂,可阻断ROS1和NTRK激酶活性,并导致ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。


恩曲替尼的获批是基于三项多中心、单臂、开放性临床试验ALKA-372-001(EudraCT 2012-000148-88)、STARTRK-1(NCT02097810)、STARTRK-2(NCT02568267),试验的主要终点为独立中心审查委员会(BICR)根据RECIST v1.1标准评估的ORR和中位缓解持续时间(DOR),次要终点包括CNS转移患者的ORR和DOR。对NTRK融合基因阳性实体瘤成人患者进行整合分析数据显示,无论基线脑转移状态,成人患者的ORR达到61.3%,DOR高达20.0个月。肉瘤、非小细胞肺癌、涎腺分泌性癌、乳腺癌、神经内分泌癌的ORR也分别高达59.4%、64.5%、84.6%、66.7%和40%。


BRAF

BRAF基因位于7号染色体长臂(7q34),是一种重要的原癌基因,编码丝氨酸/苏氨酸特异性激酶,参与调控细胞生长、分化和凋亡等生物学事件。BRAF基因突变是一种广谱的基因突变,在恶性黑色素瘤中发生概率为40%~60%、甲状腺乳头状癌为30%~80%、结直肠癌为5%~15%、肺癌为2%~4%、恶性胶质瘤为3%,并在多种发病率较低的肿瘤包括浆液性卵巢癌、胆管癌、胰腺癌均有一定表达。


根据活化的机制不同,BRAF突变体有三种类型,BRAFⅠ类突变(BRAF V600 D/E/K/R/M 突变),可以强烈激活BRAF激酶活性,组成性活化MAPK通路,且不依赖于RAS作为单体发出信号;BRAFⅡ类突变 ( K601、L597、G464 和 G469等),可作为 RAS 非依赖性二聚体激活下游通路;BRAFⅢ类突变(G466、N581、D594 和 D596等),激酶活性低或缺乏激酶活性,这类突变体依赖RAS并且对依赖ERK反馈的RAS敏感,通过增强其与RAS的结合激活ERK ,并需要分子共存机制使肿瘤中的RAS活化才能起作用。BRAF基因中最常见为V600E突变,占所有肿瘤BRAF突变的95%以上。

BRAF突变类型


2022年6月23日,FDA加速批准诺华的达拉非尼(Dabrafenib,泰菲乐)联合曲美替尼(Trametinib,迈吉宁)用于携带BRAF V600E突变、不可切除或转移性实体瘤的6岁及以上儿童和成人患者,这些患者在先前的治疗后出现进展且没有其他治疗方案。


达拉非尼和曲美替尼均为小分子TKI类药物,达拉非尼能够结合发生突变的BRAF V600E/K/D基因编码的蛋白产物,发挥抑癌作用。而曲美替尼抑制的位点则是BRAF突变激活的下游基因MEK1/2,两者联合可以进一步放大药物疗效。 


本次获批是基于3项临床试验中观察到的临床疗效和安全性数据,包括BRF117019(NCT02034110)、NCI-MATCH(NCT02465060)和一项儿童研究X2101(NCT02124772)。


BRF117019和NCI-MATCH的H组研究共纳入131名成人患者,包括24种肿瘤类型,结果显示达拉非尼+曲美替尼在携带BRAF V600E的实体瘤患者中ORR高达80%,胆道癌患者的ORR为46%,DOR为9.8个月;高级别胶质瘤患者的ORR为33%,中位DOR为13.6个月;低级别胶质瘤患者的ORR为50%,DOR范围为6个月至29个月。

BRF117019和NCI-MATCH临床试验数据


X2101研究是一项多中心、开放标签、多队列试验,包括难治性或复发性实体肿瘤儿童患者。研究结果显示,达拉非尼联合曲美替尼的ORR为25%。对于9名有反应的患者,78%的患者DOR为6个月或更长时间,44%的患者DOR为24个月或更长时间。


RET

RET原癌基因位于第10号染色体长臂(10q11.21),编码一种具有酪氨酸激酶受体RET蛋白。RET蛋白与配体结合后,可激活下游多种信号途径,如RAS、PI3K、STAT等,参与细胞的存活、增殖和分化。RET基因激活的RET蛋白通过多种信号通路参与不同肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭,影响肿瘤的发生发展。


RET基因改变和野生型基因过度表达会驱动肿瘤形成,RET基因改变主要包括RET融合和点突变,其中肿瘤的形成主要与RET融合相关。目前已在多个癌种中发现RET融合,包括60%甲状腺髓样癌、10%~20%乳头状甲状腺癌、1%~3%非小细胞肺癌,在食管癌、结直肠癌、唾液腺癌、卵巢癌中的发生概率不足1%。在非小细胞肺癌中,RET基因融合阳性多见于年轻、女性、少量吸烟或不吸烟的亚裔患者。乳头状甲状腺癌中最常见的RET融合类型为CCDC6-RET和NCOA4-RET,而非小细胞肺癌中最常见的为KIF5B-RET。RET融合的检测方法有多种,如IHC,FISH,RT-PCR,DNA-NGS,RNA-NGS等,其中DNA-NGS和RNA-NGS检出率较高(RET基因融合可以用DNA-NGS检测到,但联合RNA-NGS检测可以提高检测灵敏度)。

RET基因主要融合类型


2022年9月21日,FDA加速批准塞普替尼(Selpercatinib,Retevmo)用于治疗携带RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成人患者,这些患者在之前的全身系统治疗期间或之后出现进展,或者没有令人满意的替代治疗方案。这是全球首个且唯一一个不限癌种用于治疗RET基因融合实体瘤的RET抑制剂。


本次获批是基于一项多中心、开放标签、多队列的LIBRETTO-001(NCT03157128)临床试验研究,该试验共招募806名患者,其中45名为RET融合阳性的泛实体瘤患者,覆盖14种肿瘤类型(不包括肺癌和甲状腺癌),4名患者因不符合随访时间标准被排除,最终纳入41名RET融合阳性患者进行疗效分析,研究的主要终点为盲法独立审查委员会(BIRC)评估的ORR和DOR,次要终点包括CNS的ORR和DOR。结果显示患者总体ORR为44%,其中4.9%的患者获得了CR,39%的患者获得了PR。DOR为24.5个月,其中67%的患者缓解持续至少6个月。

LIBRETTO-001临床试验数据


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来源: ANLONG医学 | 作者:后退的风景
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