只知道乙肝“两对半”？你就out啦！

乙型肝炎病毒英文缩写HBV，属嗜肝DNA病毒科，是具包膜的部分双链环状DNA病毒。如图：

完整乙肝病毒称为Dana颗粒，组分由外而内为：脂膜和镶嵌其中的表面蛋白（HBsAg）组成的外层、中间二十面体的核衣壳，内部由病毒核心蛋白（HBcAg）包被，内部部分双链DNA、HBeAg及DNA聚合酶。  

据WHO报道，全球约有2.57亿慢性HBV感染者，非洲地区和西太平洋地区占68%。我国依然是肝炎大国，HBV感染率约5-6%，其中慢性乙肝患者约2000万。

乙肝相关血清学标志物都是怎么出现的，先后顺序是什么？

其中最长mRNA主要负责基因组的复制（即pgRNA）以及编码前C、C（HBcAg）、聚合酶蛋白的翻译；次长区编码前S1、S2、S蛋白，包括大(前S1、前S2 及S)、中(前S2 及S)、小(S) 3 种包膜蛋白；第三种编码前S2、S蛋白；最短的编码X蛋白，主要作用为反式转录激活。

HBsAg外膜蛋白主要由小S蛋白组成，其次是中、大蛋白，HBsAg的合成在HBV病毒体装配过程中是富余的，剩余的HBsAg被释放入血，其中形成的球状、管状颗粒能被临床试剂检测到。同时HBV的S基因与肝细胞染色体DNA整合，可由宿主DNA制造出HBsAg蛋白。HBcAg是由HBV C基因编码，pgRNA翻译的多肽。在C基因区内前C区，存在HBeAg翻译的起始密码子。HBeAg与HBcAg起始密码子不同，具有不同抗原性。HBeAg前29个氨基酸残基由前C区编码，此部分HBeAg可引导蛋白质进入宿主细胞内质网，在内质网内，这种导向被蛋白裂开，HBeAg便从宿主细胞内释放入血。血液中HBeAg可以可溶性蛋白质形式存在，也可以与血浆白蛋白、a1-抗胰蛋白或免疫球蛋白结合。HBeAg可作为完整病毒体存在的可靠指标。

人体感染HBV病毒后，在人体血液内形成可检测标志物形成先后顺序一般依次为，HBV-DNA，HBsAg和HBeAg、HBcAb-IgM及总HBcAb。随着机体免疫或者治疗有效，HBeAg及HBsAg可先后消失，发生血清学转换，形成HBeAb及HBsAb。

临床根据慢性HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学、影像学、病理学和其他辅助检查结果，在临床上可分为以下几种诊断：

临床诊断中根据HBeAg、HBsAg、以及肝脏是否有炎症反应区分诊断，而传统所说的大三阳、小三阳只是根据HBsAg、HBeAg、HBcAb情况进行区分，两种说法有区别也有联系。而隐匿性HBV感染表现为血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性。

在OBI（隐匿性HBV感染）患者中，80%可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，称为血清阳性OBI；但有1-20%的OBI患者所有血清学指标均为阴性，故称为血清阴性OBI。其发生机制尚未完全阐明，一种可能是显性（急性或慢性）HBV感染后HBsAg消失，通常其血清或肝组织HBV DNA水平很低，无明显肝组织损伤；另一种是HBV S区基因变异，导致HBsAg不能被现有商品化试剂盒检测到，其血清HBV DNA水平通常较高，可能伴有明显肝脏组织病理学改变。

建议在不涉及入托、入学、入职的健康体格检查和医疗活动中，积极检测HBV感染标志物，以达到早期诊断、早期治疗、降低疾病危害的目的。

血清HBsAg定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后，治疗过程中HBsAg滴度下降预示患者治疗有效，血清学反应良好，一般以HBsAg<1500IU/ml作为患者是否入组干扰素治疗指征，当HBsAg<200IU/ml，往往预示患者有HBsAg血清学转换可能。

cccDNA是HBV持续感染的原因，可在感染患者肝脏内持续存在，亦为评估HBV完全治愈标志物。HBeAg阳性患者中，HBsAg定量与肝内cccDNA具有良好相关性。

外周血HBsAg<1000IU/ml，伴随HBV-DNA<2000IU/ml，多提示非活动状态；对于HBeAg阴性CHB患者，HBV-DNA水平较低但HBsAg水平较高，预示肝癌发生风险较高。

目前应用较少标志物为HBV-RNA定量和乙型肝炎病毒核心相关抗原（HBcrAg），但都具有很好临床应用价值。血清HBV-RNA水平可预测NAs治疗停药后复发风险；HBcrAg在CHB自然史不同时期表达水平不同，与肝内cccDNA具有良好相关性，相较于HBsAg定量，外周血HBcrAg水平能更好反应肝组织内cccDNA水平，且不受HBeAg水平影响。但由于试剂及检测能力限制，目前临床应用较少。