检验医学与循证医学(一）——循证医学

      作者：黄山

单位：贵州省临床检验中心

传统观念认为临床医学是一门实践学科，临床经验是最重要的。因而逐渐形成了以个人临床经验和推论为基础的认识方式，以病理生理学实验或者临床指标为评估标准的临床实践，以及以小范围或小规模临床研究为制定临床指导原则的传统医学模式。

20世纪90年代以来，循证医学（EBM）的新概念逐渐引入临床医学领域，近10年来已发展成为一种临床医学实践的新模式和制定医疗决策的新思维。循证医学在医学哲学和临床实践中发挥着日益重要的作用，成为国际临床学界倡导的学科发展方向和世界医学领域关注的热点。循证医学的迅速兴起，必将使临床思维模式、临床研究和临床实践发生深刻的变革。随着循证医学的普及和发展，其正在逐渐和不断地融入整个医疗体系，丰富和完善医学知识、方法、理论和观念，影响、促进和推动着医学的进步和发展。形成了循证医疗、循证诊断、循证决策、循证购买；在临床各科出现了循证心脏病学、循证外科学、循证内科学、循证护理学、循证检验医学（EBLM）等，将循证医学广泛应用于医疗卫生的各个领域，使循证医学的发展进入了一个崭新的阶段。检验医学是一门以试验为基础的学科，试验的设计是否科学、操作过程是否规范、结果判读是否准确都将直接影响到检测结果的准确性。而每一项检验结果都是临床决策的直接证据来源，其可信度的高低直接影响着临床决策的正确与否和病人的健康。对检验准确性的追求无疑是检验医学的重要任务。科学技术的发展使新的检验方法和检验指标层出不穷，诊断的准确性越来越高，提高了疾病的诊治及预防水平。但是，高精度的实验室证据是否都符合患者利益？是否存在浪费和滥用？或其对临床医师的作用究竟有多大？这些都需要证据来核实。循证医学给检验人员带来了新的挑战，要求检验人员要更多地致力于检验方法的评估、检验精确度研究及检验的结果对临床健康结局的影响，这正是循证检验医学要研究和解决的问题。

循证医学是指认真、明确和明智地应用现有的最好证据，同时结合医生的临床实践，考虑患者的愿望，对患者作出医疗决策。其核心思想强调了医务人员应该认真地、明智地、深思熟虑地运用在临床研究中采用了足够的防止偏倚的措施而得到的最新、最有力的科学研究信息，来诊治病人，包括对病因、诊断、预防、治疗、康复和预后等各方面的研究。因此，按照循证医学的理念，任何临床医疗决策的制定都应建立在客观的科学研究证据基础上。忽视临床实践经验，不可能用好最好的证据；而如果缺乏最好、最新的外部证据，已经过时的旧方法或有害的方法仍可能被采用。

循证医学随着医学研究方法学、临床流行病学、医学统计学、计算机互联网等学科和技术发展以及病人、医疗管理和医疗保险对优质医疗服务要求的提高而兴起并引起广泛重视，使现代的医疗工作方式逐步从经验医学向循证医学转化。

循证医学实践就是结合临床经验与最好证据对患者进行处理的过程，包括提出问题、检索证据、评价证据、临床决策分析和成本 -效果分析五个步骤。通过该实践过程，最终提高了医疗质量和学术水平，这是循证医学的最终目的。

（一）提出问题

提出问题是循证医学实践的起点。按照循证医学模式，从事临床医学的医务人员以及相关的医疗管理和卫生决策人员，既是提供证据的研究者，又是使用证据的应用者。为了做出可靠的临床决策和科学的卫生管理决策，首先要发现临床所面临的问题和了解解决问题所需要的信息，这是实践循证医学的第一步，它关系到证据研究的质量和证据是否有重要的临床意义。

（二）检索证据

检索者根据提出的问题，选择适当的检索工具进行文献检索。只要较好地掌握了证据的计算机检索方法，就可以从互联网在线数据库、公开发行的 CD、Cochrance中心数据库和 Co-chrance图书馆等，系统地检索到全面的证据。当然，循证医学的信息或研究证据的来源还包括杂志、指南和学术专著等，这些都为循证医学实践获取最佳证据奠定了坚实的基础。

（三）评价证据

临床研究证据包括病因学及危险因素研究证据、诊断性试验证据、治疗性研究证据、药物不良反应研究证据、疾病预后研究证据及临床经济学研究证据等。证据的严格评价是指将收集到的文献应用临床流行病学方法及循证医学的质量评价标准，对临床研究证据的质量进行科学的鉴别，分析其真实性、可靠性和实用性，以确定能否应用于指导临床实践和卫生管理决策。如果收集到的合格的文献有多篇，则应作系统评价或Meta分析。

（四）临床决策分析

根据国内外研究的最新进展，将提出的新方案与传统方案进行全面比较和系统评价，通过定量分析取其最优者应用于临床决策和卫生管理决策，它是减少临床不确定性的重要方法，也是循证医学的一个直接目的。

（五）成本-效果分析

作为卫生经济学分析和评估方法的成本 -效果分析是医学决策制定的重要依据和技巧之一。它从整体上评估投入和收益间的关系，用于确定与医疗卫生有关的被评估对象的价值。效果的评估多注重于健康水平，即生命质量的变化，例如疾病治愈率、好转率、死亡率的下降，人均期望寿命的提高等。一般采用患病与死亡的综合指标—质量生命年。通过分析，达到以尽可能少的投入来最大限度地满足患者对医疗保健的需求，使有限的卫生资源得到合理的配置和利用，产生最大的经济和社会效益。如对评价的结果不满意，则应再进行检索。

系统评价（SR）是一种全新的、高质量的文献综述。1979年，英国著名流行病学家ArchieCochrane首先提出将各专业领域的所有随机对照试验收集起来进行系统评价，为临床医疗实践提供可靠依据，这一观点立即引起了国际医学界的强烈反响。如今，全世界每年有2000多万篇医学论文发表在2.2万余种生物医学杂志上，临床医生和决策者很难从中收集、整理所需信息，并归纳出结论而应用。医学文献综述为一线临床医生和决策者提供临床实践中的有效信息，可节省大量时间、财力。

（一）概述

1.目的

随着临床医学的发展，现代医学正处于从传统的生物医学向社会-心理-生物医学模式转变。随着社会的发展和医学的进步，健康问题已从传染性疾病转变到肿瘤、心脑血管疾病和糖尿病等多因素疾病，这类疾病的疗效评价已证明不可能由小样本临床试验来完成，而应尽量开展大样本随机对照试验。越来越多的卫生决策和诊疗指南需要以高质量的研究结果为依据，如随机对照研究的结果，尤其是随机对照研究的系统评价或Meta分析。将质量真实、可靠的单个试验联合起来进行分析处理就增加了样本含量，从而减少了各种偏倚和随机误差，增强了检验效能，而且能得出较全面、真实、可靠的综合性结论，这就是系统评价的目的。

2.定义

按照特定的病种和疗法，全面收集全世界所有能收集到的质量可靠的临床研究（包括发表的和未发表的），并应用恰当的统计学方法对所收集起来的研究结果进行处理分析，从而得出综合可靠的结论，即一种疗法到底有效、无效、仍尚需进一步研究。其本质是有效的信息合成，并将合成后的信息提供给临床医生、医疗机构、病人及卫生决策者。系统评价可以是定性的，也可以是定量的，用定量综合的方法对资料进行了统计学处理的系统评价就称为Meta分析，从广义来说Meta分析是系统评价的一种。Cochrane系统评价（CSR）是Cochrane协作网协作者发表在Cochrane图书馆的系统评价，它有别于一般系统评价，其特点主要是规范化和系统化，并不断更新，它是被全世界公认的质量最高的研究结论，为循证医学的发展提供了物质基础，给临床实践带来了深刻影响，是当前和未来二十年间临床医学的重要发展趋势。

3.系统评价与叙述性文献综述的区别与联系

文献综述分为两大类：叙述性文献综述和系统评价。叙述性文献综述为传统的文献综述，作者根据特定的目的和兴趣，围绕某一题目收集的相关文献，结合自己的观点和临床经验对原始文献进行分析和评价。由于缺乏明确、系统、严格的方法，且经常存在一定的局限性和偏倚，因此不同的作者对同一问题的结论常不一致，可能漏掉一些有临床价值的结论，一般重复性较差。而系统评价如上所述，对符合质量标准的文献进行定性或定量分析，去粗取精、去伪存真，得出综合可靠的结论；而且随着新研究出现而更新，具有良好的重复性。二者都是对原始文献的分析和总结，多为回顾性、观察性研究，受原始文献质量的制约；也可为前瞻性研究。

4.系统评价的发表性偏倚

系统评价成功与否的关键在于纳入研究的数量和质量。发表偏倚指有统计意义（阳性结果）的研究较无统计意义（阴性结果）的研究更易发表，而未发表的临床研究常常难以收集，这将影响系统评价结果的真实性，已越来越受到人们的重视。发表偏倚发生的原因是多方面的，首先，研究的设计和实施以及研究者对研究领域的熟知和倾向性可能引发发表偏倚；其次，研究者的阳性结果得到更多关注，对临床实践影响更大，因而导致更多的阳性报告投稿；第三，杂志编辑部对阳性结果的偏好产生的发表偏倚；第四，因研究机构不同产生的发表偏倚，政府资助项目较厂方资助项目发表多。进行系统评价时，可通过绘制漏斗图来了解收集的资料是否存在发表偏倚。若无发表偏倚，则形状类似漏斗形；但当阴性结果研究的发表受到影响时，则漏斗图成偏态分布。最好的防止发表偏倚的方法是建立研究注册库；其次可从研究人员和编辑人员入手，使阴性结果得到发表；也可采用统计方法弥补，但都存在局限性。

（二）系统评价的方法

现以Cochrane系统评价为例，简述其基本方法和步骤。

1.确立题目、制订系统评价计划书

系统评价的题目主要来源于临床医疗实践，涉及疾病防治方面不肯定、有争论的重要临床问题，以帮助临床医师进行医疗决策。题目确立后，需要制订计划书，内容包括系统评价的题目、背景资料、目的、检索文献的方法及策略、选择合格文献的标准、评价文献质量的方法、收集和分析数据的方法等。纳入系统评价的文献需明确四个要素：①研究对象的类型；②研究的干预措施或进行比较的措施；③主要研究结果的类型，包括所有重要的结果及严重的不良反应；④研究的设计方案。

2.检索文献

系统评价作者围绕拟解决的问题，按照计划书中制订的检索策略，采用多种渠道和系统的方法检索文献，快速、全面收集原著以及其他尚未发表的内部资料及多语种的相关资料，从而避免了出版偏倚和语言偏倚。

3.选择文献

按照事先拟定的纳入标准分析和评价所有收集到的文献，从而选择能够回答研究问题的研究资料。为了避免选择和评价者的偏倚，可以考虑一篇文章多人或者盲法选择和评价，也可采用专业和非专业人员相结合的共同选择和评价的方法。对有疑问或有分歧的文献可联系作者获得更多信息，也可通过共同讨论或者请第三人的方法进行解决。

4.评价文献质量

应用临床流行病学、循证医学评价文献质量的原则和方法进一步分析评价纳入的文献。主要有三个方面：①真实性，包括内在真实性和外在真实性。重点评价文献有无受各种偏倚因素如选择偏倚、实施偏倚、失访偏倚和测量偏倚等的影响，并根据文献的偏倚存在与否，采用分类或量表的方式对文献的真实性进行量化，作为系统评价时给予文献的不同权重的依据；②结果的实用价值和推广应用的条件；③影响结果解释的因素。

5.收集数据

根据计划书收录有关的数据资料，包括：评价的题目、调查者的姓名、编号、原始文献来源等；文献的设计方案、研究方法、防止偏倚的措施、主要的试验结果等；研究对象的特征和数量；干预的内容和实施情况等。然后将数据输入系统评价管理软件（RevMan），进行结果的定量分析和报告。

6.分析资料、报告结果

对收集的数据进行定性或者定量的统计分析，以获得相应的结果。在定量分析时，应该根据评价的目的以及资料的变量类型（连续性变量或二分变量）确定统计分析的内容和方法，并对不同原始研究进行异质性检验。评价结果稳定性和强度时，对影响结果的重要因素进行敏感性分析，以观察干预措施的效应值和同质性是否发生改变。

7.解释系统评价的结果

为了帮助医务工作者和决策者对文献进行正确的选择和应用，评价者必须对系统评价的结果进行解释，主要内容有：其论证强度、实用的范围、临床意义、对今后研究的价值以及对患者的利弊和费用进行的卫生经济学分析。

8.更新系统评价

与任何评价一样，系统评价也有有效时限，必须随时、定期更新。系统评价的更新是指在系统评价发表以后，定期收集新的原始研究，再重新进行分析、评价，及时更新和补充新的信息，使系统评价更完善。

（三）系统评价的原则

经过近十年来的发展，系统评价的文献日益增多，方法日趋复杂，但并不表示其结论的绝对真实、可靠。因此，无论是系统评价或者叙述性文献综述的结论，指导临床实践前，必须对其方法及其每一个步骤进行严格评价，以确定文献综述的结论是否真实、可信。评价文献综述的基本原则有以下八条。

1.文献综述涉及的问题是否明确、具体

文献综述涉及的问题必须明确、具体。对于系统评价，应该在题目中说明研究对象、暴露因素/干预措施与研究结果之间的关系。

2.文献综述收集的原始资料是否全面

收集的文献越系统、越全面，则结论受发表偏倚的影响就越小，可信度就越大。从文献收集方法中可明确收集的原始文献是否包括了发表和未发表的文献，是否漏掉了重要的相关文献。

3.选择原始文献的标准是否恰当

是指根据研究的人群、干预措施或暴露因素、研究方法和研究结果选择原始文献的标准是否恰当。

4.是否评价了纳入文献综述的原始文献的真实性

由于文献综述是对原始文献资料的再分析和总结，除了评价方法要严格外，原始文献的质量也是非常重要的。因此，应详细描述评价文献质量的方法。

5.评价原始文献的方法的重复性

尽管对文献制订了明确的纳入和评价标准，作者也应该说明每一个步骤的具体实施情况，是否采用多人选择与评价文献的方法，他们之间的一致性如何等。

6.不同原始文献的结果是否相似

对于纳入评价的每个临床研究，其研究结果相似或者研究方向一致，则合成结果的可信度较高。因此，在采用定性或定量的方法合成不同原始文献的结果前，作者应评价各个研究结果之间的相似性，即进行同质性检验。如果同质性检验有显著性差异，则不宜将不同研究的结果进行合成。

7.文献综述的综合结果及其精确性

在进行结果合成时，不能通过简单比较阳性研究结果和阴性研究结果的研究个数来确定综述的结论，而应该根据研究的质量和样本含量的大小对不同研究给予不同的权重值，并采用恰当的指标如比值比、相对危险度、均数的差值、防止一例事件发生需要治疗同类患者的例数（NNT）和随机效应模型和固定效应模型等统计方法合成结果，并计算可信区间。

8.文献综述的结果对病人诊疗的作用

文献综述报告的结果是所有研究对象的“平均效应”，而主管的病人未必在研究中，因此，应从以下四方面进行考虑：①病人是否与文献综述中的研究对象差异较大？可通过比较该病人与文献综述中的研究对象在性别、年龄、并发症、疾病严重程度、病程、依从性、文化背景、社会因素、生物学及临床特征等方面的差异，并结合临床专业知识综合判断文献综述结果的推广应用性。②文献综述中的干预措施是否可行？干预措施效果受技术力量、设备条件、社会经济因素的限制。③病人从治疗中获得的利弊如何？任何临床决策必须权衡利弊和费用，只有利大于弊且费用合理时才有价值应用于病人。④对于治疗的疗效和不良反应，病人的价值观和选择如何？循证医学强调，任何医疗决策的制定应以病人为中心，越来越强调病人参与医疗决策。

（一）概述

1.Cochrane协作网的发展

英国已故著名流行病学家 Archie Cochrane于20世纪70年代首先提出应根据特定专业或亚专业、特定的治疗措施收集全世界的随机对照试验进行综合分析，并不断更新，然后评价这些大病种的大疗法是否真正有效，从而指导临床实践。它是一个非常年轻的国际学术组织，自从 1993年正式成立，短短十余年来，Co-chrane协作网受到来自全球的卫生管理干部、用户、编辑、医学杂志的读者、医学图书管理员、系统评价者、统计学者等的协助，已发展成为知名的国际性学术组织，开创了循证医学的新局面，对全球卫生保健事业的改革产生了广泛而深远的影响。

2.Cochrane协作网的标志

Cochrane协作网标志是由一个圆形图及围绕圆形图的两个粗体同心半环图共同构成。Cochrane协作网下属成员国的 Cochrane中心均采用此图作为中心的标志。每一条横线代表一个实验结果的可信区间，横线越短试验精度越高，结果越肯定。垂直线将它一分为二，用于判断结果差别有无统计学意义，以及区别治疗效果。一般来说，具有疗效的试验结果分布于垂直线左侧；若落在右侧，则表明结果无效。横线与垂直线相接触或相交，则表明差异无统计学意义。位于圆形图下方的菱形符号代表综合结果，位于左边表明治疗措施有效，位于右边则表明治疗措施弊大于利。

（二）Cochrane图书馆

质量高的Cochrane系统评价受到了世界范围学术界或科技信息研发机构、公司等的广泛重视。因特网上能免费检索Cochrane系统评价的途径很多。如通过Updatesoftware公司网址（http：//www.cochranelibrary.com）检索，通过 PubMed检索系统 （http：//ncbi.nlm.nih.gov/Pubmed）和Cochrane协作网的网站（http：//www.cochrane.org）检索Cochrane系统评价摘要。此外还有不少数据库和相关网站收录了Cochrane图书馆的内容。

1.Cochrane系统评价资料库（CDSR）

分为以下两部分：

（1）系统评价全文资料库：它收集了由 Cochrane系统评价各专业组完成的系统评价全文。对已发表的系统评价，评价者根据系统评价专业组的要求以及读者的建议和评价，并阅读和筛选新的临床研究资料，在规定的时间内更新系统评价的内容。研究方案收集了Cochrane系统评价各专业组的评价者在协作网注册的研究方案。研究方案需对拟进行的系统评价进行介绍，研究方案至少包括以下内容：标题、作者以及作者联系地址、研究背景、研究目的、研究对象选择标准、检索策略和研究方法等。

（2）疗效评价文献库（DARE）：它又分为以下两部分：

①系统评价质量评估文摘库，由英国国家保健服务评价与传播中心的研究人员负责对已发表的系统评价（非 Cochrane系统评价）进行收集、整理，对其方法学等内容的质量进行再评价，并按该中心规定的格式做出详细的结构式文摘。除一般内容外，还包括作者的目的、干预措施类型、研究设计、检索策略、结果评价、作者结论以及该中心的研究人员对该系统评价所作的结论等多方面内容。

②其他具有学术性质的综述，仅有题录及对这些综述进行整理的描述及检索用的主题词。

2.Cochrane临床对照试验资料库（CCTR）

该资料库由Cochrane协作网对照临床试验注册中心管理，其目的是向 Cochrane协作网系统评价专业组和其他制作系统评价的研究人员提供信息。Cochrane协作网各中心、各专业组及志愿者等，通过手工检索和计算机检索，从医学杂志、会议论文集和其他来源收集随机对照试验（RCT）或对照临床试验（CCT）文献，并按规定的格式送到对照试验资料库注册中心，该中心统一规范对 RCT和CCT的鉴别及质控。

3.Cochrane协作网方法学评价数据库

它是Cochrane图书馆新增加的内容，目前文献量较少。该库评价的制定类似于 Cochrane系统评价，也有研究背景、研究目的、文献纳入与排除标准、研究设计、检索策略、方法学质量、结果评价等多方面的内容。

4.其他

涉及Cochrane协作网方方面面的信息，包括 Cochrane各实体组织，如系统评价小组、各Cochrane中心的简介和联系地址、因特网上与循证医学有关的信息来源和网站介绍、卫生技术评估数据库、系统评价和 Cochrane图书馆常用术语以及 Cochrane手册。