参考物质和控制物质互换性：确保检验医学检测质量的基础因素(1) ...

我注意到，最新的欧洲临床化学和检验医学杂志（CCLM）一期中，溯源性和互换性上世界著名的学者：Dr Mauro Panteguini写了一篇重要文章

-- 参考物质和控制物质互换性。

去年的3月，以Greg Miller为IFCC互换性工作组的名义，在美国AACC杂志上发表了三篇文章。就如何以实验确认参考物质（RM）的互换性，确定了实验方案。这次Dr Mauro Panteguini再次写文章，讨论参考物质和控制物质互换性。说明在临床实验室专业领域的上层，非常重视参考物质的互换性，并且还强调了控制物质的互换性。这是为了让实施室间质量评估时，为了真实反映参加的临床实验室，在平时检测病人样品时具有的检测性能。这样的要求是非常有价值的。

为了让国内各位临床实验室同道充分了解互换性的意义，我将Dr Panteguini这篇文章尽可能完整翻译出来，供大家参考。

参考物质和控制物质的互换性：确保检验医学检测质量的基础因素

摘要：溯源性到一个共同的参考，确保了不同检测得到结果的等同。溯源性通过一个不间断的校准系列，使用的参考物质（RM）必须是可互换的。使用不可互换的RM进行校准，将引入被校准的方法，对临床样品（CS）产生不正确结果的偏移。互换性在1973年定义为“某个酶物质的能力，显示了检测间活力的变化与人血清相同酶活力的变化是可比较的。”以后被延伸到作为所有RM的特性。但是，概念依然很难理解和领会。互换性的评估已经被覆盖在CLSI导则和要求内：（a）选择20份CS，分布于关联的浓度范围；（b）以成对的程序分析RM和CS二者；（c）使用回归分析和计算数据的详细阐述，RM是否落在CS确定的95%的预示区间内。这个方式已经被批评要求改进。IFCC和检验医学确定了一个工作组，近期完成了建议。互换性也要求应用在室间质量评估（EQA）中，在评价参加实验室的性能，应使他们的检测标准化。不幸的是，EQA物质通常没有被确认互换性。

引言

溯源性到一个共同参考（理想地到国际单位制[SI]）确保不同检测系统得到的检测结果的高质量和长期等同。检测结果的溯源性可以通过一条不间断的校准序列，每个序列对临床样品（CS）结果给予了不确定度。参考物质（RM）已经被叙述为实验室标准化犹如一个庙宇的六根大柱之一，与参考检测系统的其他经典的关键要素（即，较高等级的参考程序和参考实验室对这些程序的实施），可溯源的参考区间和决定限值、符合计量指标的分析质量控制计划、和建立适合目的的检测不确定度和误差的指标（如附图所示）。

（上图引自：Clin Chim Acta 432（2014）55-61，Braga F和Panteghini M：验证体外诊断（IVD）计量溯源性：责任和做法）

为确保序列的连续性，RM用于直接为厂商校准品定值的，必须对它们的互换性进行深入的研究。Ian Young[3]，“不再去问某方法是否可溯源了；可追溯性必须是被证明具有真值的物质。溯源性必须是可互换地具有真值一个物质。”

互换性的概念

Fasce等于1973年第一个定义的互换性为“一个酶物质的能力，显示了检测间的活力变化，与人血清中相同的酶的活力变化，是可比较的”。这个定义以后被延伸作为所有RM的特性[5]。除了在45年前发生了第一次叙述互换性外，在概念上依然很难理解和和领会。有时候，词语互换性被错误地应用到分析方法或试剂，而不是考虑它为RM的性质。一些人依然将“互换性”和检测结果的“可比性”混淆了。Tietz的临床化学教科书，从第一版到第三版没有提及互换性；直至第4版（2006）上强调了互换性的定义，到最后的第6版（2018）将这个概念成为“质量控制”章的一个部分。另外，尽管该词语自从1980早期出现在学术发表上的标题上，但发表的数量每年为个位数，直至近期的10年里有了变化（图1）。

国际计量词汇（The International Vocabulary of Metrology，VIM）定义了某个RM的互换性为：根据两个给定的检测程序得到的该物质中规定数量的检测结果(用作校准品)间的关系，与CS（临床样品）的检测结果间的关系间的一致性，证明了RM的可交换性。在更接近每天说法，RM（校准品）的互换性，是某物质的能力，显示了与人样品的检测间的性质可比较的能力。正如先前提及的，只有可互换的RM可以被用来对厂商校准品的直接定值，确保了计量溯源性链的延续性，以及对实验室结果的正确度的检查。使用不可互换的RM作为校准品，将会在校准程序中产生偏移，这样对CS产生了不正确的结果。很重要的是，要从程序的非选择性（不可选择的程序）中鉴别RM的不可互换性，导致CS也出现问题。换言之，互换性的评估应不可延伸去评价检测程序对被测量的选择性；因此，检测程序的选择性的条件（资格），应独立地和先进行评估。

表1显示了RM不可互换性的主要因素，来自样品基质和分析物本身。一般，产生可接受质量的RM，即互换性（和溯源性），应满足一些要求。为了避免不同CS的基质效应，RM应以人基质制备。牛的或水的基质制备的物质，具有极大的可能性不可互换。

表1、引起参考（校准品）物质不可互换的因素。

图1、PubMed上使用“互换性”关键词收索。

参考物质的互换性

历史上，对许多RM，与实验室检测程序的互换性，没有被认识到是一个问题，也没有特别去评估。结果，有许多RM，特别最老的RM，在实验室程序中与CS是不可互换的。如Infusino等检测了两个列在JCTLM数据库中RM的互换性，这是市售锂的检测，示例了不同的分析原理（电位检测和比色法）。结果展现了美国NIST的SRM 956c与评价方法间是不可互换的，而BCR-304，由欧洲的IRMM提供的，显示了互换性较好的表现，应被首选为锂检测定值至SI制。

相同的RM对一些被测量是可互换的，对其他被测量是不可互换的。为了确保血清蛋白检测标准化的延续性，2008年IRMM发布了ERM-DA470k/IFCC，替换了不再可用的ERM-DA470。这两个物质，第一个ERM-DA470和以后的ERM-DA470k/IFCC，已经被全世界的体外诊断厂商接纳为市售校准品定值，使得血清蛋白检测标准化。ERM-DA470k/IFCC为血清白蛋白的互换性，以及最近为免疫球蛋白A（IgA）的互换性，被检查和确认。但是，在两个独立研究中，相同物质被发现铜蓝蛋白是不可互换的。结果，市售方法溯源它们的校准到ERM-DA470k/IFCC，在CS中的铜蓝蛋白产生了离散的结果。

IFCC的甲状腺功能检测标准化工作组进行研究的结果，显示了用作校准品的不可互换的RM打断了溯源性链。研究评价了16个检测TSH市售检测方法，所有产品均声明可溯源到WHO国际标准94/674，显示了对40份CS结果有35%的变异，是这个RM的不可互换的影响。使用不可互换的RM去校准溯源性，引起了对市售校准品定值的不正确，结果使CS结果错误，具有错误医学决定的风险。溯源性量的顶部对转换正确度是至关重要的，所以选择RM的指标，应从顶部作为共同的校准品，必须仔细地满足。所有这些，所有检测程序的RM与CS的互换性，它将代表了优先次序。

互换性评价的责任

谁应做RM的互换性评价也已经争论了很长时间。2006年，Miller等最后建议，RM提供者必须改变做法，包括为预期被用于校准市售检测系统RM互换性的确认，并在签发证书中提供互换性的信息。最近，Miller强烈地建议，所有提供者应有责任确保他们的RM与有代表的CS是可互换的，也将这个责任扩展到物质的提供者，该物质预期被用作评估室间质量评估（EQA）计划的一致性。这个责任现在ISO 15194和ISO 17034标准内确定了RM的要求。

近期示例显示了现在RM提供者正仔细地进行互换性评价。在NIST SRM 967为标准化血清肌酐检测发布时，实施了一个互换性实验。SRM 967展现了与天然CS间在大多市售可用的肌酐检测中的互换性，它的名字被列入了国家肾病教育计划（NKDEP）清单中。使用SRM 967在标准化肌酐检测中实际上是有效的。在大西洋的另一边，欧洲联合研究中心[前称]（JRC）现为IRMM，为所有近期发布的RM已经实施了系列互换性研究。