细胞因子谱：早期预警壶腹癌及术后并发症的“隐形雷达”

作者 | 张露方1，王大光1，王志超2，孙龙凤2

单位 | 航空总医院1.检验科，2.消化外科

前言

细胞因子作为免疫微环境的核心信使分子，其在肿瘤及感染性疾病中的动态变化正逐渐成为精准医疗的新靶点[1, 2]。

尤其在胆道系统疾病中，由于解剖位置深在、症状隐匿，传统生物标志物对早期恶性肿瘤的诊断及由于肿瘤导致胆道梗阻继发感染的敏感性不足，常导致诊断困难。

本文通过一例反复胆道感染的老年壶腹癌患者，系统验证了细胞因子谱的“三重临床价值”:

1.早期预警价值:在影像学及常规标志物尚未明确恶性病变时，TNF-a/IL-8/IFN-γ的协同升高可提前提示肿瘤微环境存在;

2.免疫状态评估价值:特定细胞因子组合(如TNF-a↑+IL-8↑)可提示胆道肿瘤的免疫逃逸程度;

3.并发症预测价值:IL-6的动态监测可捕捉术后吻合口漏的“黄金预警窗”(早于临床症状24-48小时)。

案例经过

入院情况：

患者：男，76岁。半年前因“胆囊结石伴胆囊炎、胆总管结石”行腹腔镜下胆囊切除术及胆总管取石+T管引流术，术后2个月，T管仍有大量胆汁引出，造影显示胆管下端狭窄，遂行胆道支架植入术，1月前因支架堵塞行支架更换术。

1周前患者再次出现腹痛、腹胀，伴背部放射痛，发热、寒战、黄疸，最高体温38.5℃，无恶心、呕吐。于外院抗感染、保肝等对症治疗，患者症状未有明显缓解，患者近半年体重减轻15kg。

腹部CT：胆囊缺如，肝内胆管积气，胆管系统内见支架植入，局部胆管壁增厚伴强化，术区周围脂肪间隙模糊，未见明显强化灶。

上腹增强核磁检查：胆囊缺如，胆管系统内见支架植入，肝外胆管壁略增厚伴强化，术区周围脂肪间隙模糊，临近十二指肠降部肠壁稍厚，增强粘膜轻中度强化。胰腺形态及信号未见异常，胰管扩张。

PET-CT：胆总管下段结节状代谢活性增高影（考虑恶性肿瘤可能性大）。肿瘤标志物：CA199>700U/mL↑、FER649.20 ng/mL↑。患者为求进一步诊治以胆总管占位，黄疸；收治入院。

既往有高血压、2型糖尿病、冠心病史。入院查体示上腹轻压痛、无反跳痛。Murphy征阴性。

诊疗过程：

患者于2025年5月7日入院，以胆总管占位进行诊治。入院时细胞因子谱多项升高，怀疑有全身炎症反应的倾向，予头孢哌酮舒巴坦钠+左奥硝唑经验抗炎治疗；奥美拉唑抑酸，甘草酸单铵半胱氨酸护肝等治疗。

手术先行胆总管探查术，术中取病理证实为壶腹部中-低分化腺癌（肠型），遂转胰十二指肠根治性切除术。术毕胆道梗阻原因解除，肝功能有所恢复。

术后第6天患者低热37.1℃，中性粒细胞比例升高，中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）高至23.17，IL-6明显升高，强烈提示患者全身炎症反应，预警并发症的可能发生。

第9天腹腔引流管可见乳糜样液体渗出，住院期间多次血培养及痰培养结果未见异常。调整抗生素，暂停肠内营养，促进胃肠功能恢复。之后患者体温恢复正常，复查血化验，炎症指标维持稳定，予以出院。

出院诊断：1.壶腹部恶性肿瘤（pT3bN0M0 Ⅱ期）；2.胆总管狭窄；3.梗阻性黄疸；4.肝功能异常。住院期间实验室相关检查详见下方实验室数据表。

体温与关键实验室指标动态变化：

案例分析

临床分析：

患者面临的问题是胆管慢性炎症与恶性肿瘤难以鉴别，患者为老年男性，既往有胆囊结石伴胆囊炎症病史，已行腹腔镜下胆囊切除术、胆总管探查及胆道支架置入术。

目前临床表现为反复梗阻性黄疸及胆道感染，符合胆石症及胆管炎特征，但存在以下难点：

① CA199升高提示需警惕胆管癌可能，但该指标非特异性，胆管炎亦可引起；

② 影像学检查（增强CT/MRI）未发现明确胆管占位性病变；

③ ERCP引导下两次组织病理学检查均提示慢性炎症，未获肿瘤证据，所以需要寻找新的诊断依据。

临床分析有以下肿瘤核心证据链：短期体重骤降（15kg/半年）符合恶性肿瘤代谢消耗特征；PET-CT示胆总管下段结节状高代谢灶（SUVmax 6.9）；细胞因子谱关键提示：TNF-α与IL-8显著正相关，符合肿瘤微环境（TME）诱导的免疫抑制状态[3]。

同时存在以下感染继发因素：反复胆道支架堵塞史（细菌生物膜形成高危因素）；发热+寒战+黄疸Charcot三联征（虽不完全，但提示胆管炎）；细胞因子预警：IFN-γ>200pg/mL提示非典型病原体（如真菌/耐药菌）或肿瘤相关免疫风暴。

病例应遵循“诊断优先于治疗”原则，以上情况仍不能排除慢性炎症，为避免盲目扩大手术，减少术后并发症及过度医疗风险，因此手术决策时先行胆总管探查术获取病理（中-低分化腺癌），再行根治性胰十二指肠切除术（符合NCCN壶腹癌指南）[4]；

围术期感染控制：舒普深（覆盖G-菌及厌氧菌）+奥硝唑（抗厌氧菌）联合方案，契合胆道感染病原谱。

术后动态监测实验室指标，术后第6天低热，炎症指标升高，及时调整抗生素，术后9天出现乳糜样液体渗出，考虑出现胰十二指肠术后并发症[5]，暂停肠内营养，促进胃肠动力，之后患者体温恢复正常，临床症状缓解。

患者住院期间的免疫重建动态监测如下：

检验分析：

本案例为老年男性，以反复梗阻性黄疸为表象，核心病因为壶腹癌合并胆道感染。其诊治过程凸显了细胞因子检测在早期识别隐匿性炎症和评估免疫状态中的独特价值：

1、早期预警机体炎症反应风险，先于常规指标：

入院时，当WBC、CRP、PCT等常规炎症标志物均处于正常范围时，细胞因子谱（IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-γ显著升高）已明确提示机体存在强烈的系统性炎症反应和细胞免疫激活。

这强烈警示存在严重潜在病理状态（如肿瘤继发感染），为早期积极干预（如尽快安排PET-CT、准备手术）提供了关键依据，避免了因常规指标“正常”导致的延误。

术后并发症预警窗口期：术后第6天NLR(23.17)、IL-6（117.67pg/mL）显著升高，早于临床发热；早于乳糜样液体漏出临床表现48小时。

2、提示感染性质与免疫状态：

1）IFN-γ显著升高提示强烈的细胞免疫应答，结合IL-6升高幅度相对有限及血培养阴性，支持非典型感染（如病毒、真菌或条件致病菌）或肿瘤相关免疫反应的可能性大于典型急性细菌性胆管炎。

2）TNF-α和IL-8的异常高值且呈正相关趋势，高度提示肿瘤微环境(TME)诱导的免疫抑制/紊乱状态。TNF-α过度分泌与肿瘤恶病质、组织损伤及抑制抗肿瘤免疫相关，IL-8则促进血管生成和免疫抑制性细胞募集。

两者高水平共存是TME免疫逃逸的重要特征[3]。高度怀疑肿瘤性梗阻（如胆管癌、壶腹癌）继发胆道感染（可能为条件致病菌或非典型病原体）。

3、评估手术效果与免疫状态转变：

1）成功移除病灶：术后早期（第3天起）,促炎因子IL-1β、IL-8、TNF-α、IFN-γ水平显著下降，表明手术成功解除了肿瘤和感染源对免疫系统的持续刺激，炎症反应开始消退。

2）IL-6的动态变化：术后早期IL-6维持或略升（手术创伤应激），术后第6天显著升高至117.67 pg/mL，结合该时段NLR飙升至23.17，高度提示术后并发症（如吻合口漏、腹腔感染），与临床记录的乳糜样液体漏出相符。后续下降表明并发症得到控制。

3）免疫状态趋于平衡：核心促炎因子（TNF-α, IL-8）的持续下降及IFN-γ的回落，表明移除肿瘤源后，机体过度激活/紊乱的免疫状态开始向相对平衡恢复。监测这些因子有助于评估免疫重建进程。

4、NLR与CRP/PCT的补充价值：

1）手术当日及术后早期，NLR急剧升高 (>11)，CRP、PCT也显著上升，与细胞因子谱揭示的严重炎症状态及手术创伤相符，共同证实了全身性炎症反应综合征(SIRS)的存在。

2）术后第6天NLR的峰值与IL-6峰值同步，再次印证了并发症的发生。后续NLR、CRP的下降与细胞因子谱的改善一致，共同提示治疗有效、炎症控制、机体恢复。

5、IL-5对嗜酸性粒细胞的调控：

术后第6天IL-5飙升至54.55pg/mL（基线5.2pg/mL），伴随嗜酸粒细胞（E%）从4.3%升至9.8%，提示胆管上皮损伤，或胆道梗阻解除可能导致胆汁成分改变（如胆盐浓度波动），进一步刺激胆管上皮，释放IL-5，促进嗜酸性粒细胞募集，该病例中IL-5与嗜酸性粒细胞升高是感染、胆道修复及免疫反应共同作用的结果。若IL-5持续升高则需警惕嗜酸粒细胞性胆管炎风险。

知识拓展

本案例主要涉及的知识点主要有：梗阻性黄疸常见于胆结石、肿瘤等。恶性肿瘤主要包括胆道系统和胆管外的恶性肿瘤，主要通过浸润或压迫胆管而导致梗阻性黄疸。

B超、CT、MRI等影像学检查可有胰胆管扩张及胆管壁增厚等特征，但无法进行确诊。经皮穿刺活检可提供术前恶性病变的组织学结果，但假阴性率较高。该病的诊断、分级、分类主要依靠术后病理及免疫组化结果。

细胞因子临床意义：IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α：核心促炎因子，介导急性炎症反应、发热、组织损伤及免疫细胞活化。

细菌感染时IL-6常早期显著升高；IFN-γ：主要由活化的T细胞和NK细胞产生，在抗病毒、抗胞内菌免疫中起关键作用，也参与抗肿瘤免疫调节；IL-5：Th2细胞分泌的关键细胞因子，主要促进嗜酸性粒细胞分化、增殖、存活及活化。

案列总结

本案例生动诠释了细胞因子检测在胆道外科围手术期管理中的重要作用：

早期预警哨兵：在常规炎症标志物（WBC, CRP, PCT）尚未出现异常时，细胞因子谱（如TNF-α, IL-6, IL-8, IFN-γ）即可灵敏地早期揭示隐匿的严重炎症状态和免疫激活，尤其适用于肿瘤继发感染等复杂情况，为及时诊断和干预赢得宝贵时间。

1、免疫状态评估仪：特定细胞因子的组合与水平（如TNF-α与IL-8正相关、IFN-γ水平）能反映肿瘤微环境诱导的免疫抑制/紊乱程度。术后其动态变化是评估病灶清除效果及免疫状态恢复平衡的重要指标。

2、术后并发症监测器：术后连续监测（如IL-6）可早于临床症候提示并发症（如感染、吻合口漏）的发生。

3、综合判断的基石：细胞因子检测并非孤立存在，需紧密结合常规指标（WBC, NLR, CRP, PCT）、临床表现、影像学和微生物学结果，进行综合判断，才能更全面、准确地评估患者的感染与炎症程度、免疫状态及预后。

因此，将细胞因子谱纳入胆道疾病，特别是复杂梗阻性黄疸及肿瘤患者的术前评估和术后监测体系，具有重要的临床价值，是实现精准免疫状态评估、早期干预和改善预后的有力工具。

临床诊疗关键机制如下图：

专家点评

点评专家：王志超 副主任医师 航空总医院消化外科

本病例的核心意义是：该患者以“反复胆道梗阻-炎症”为表象，经历多次支架置入术后仍无法根治，入院时影像学资料、活检病理及实验室检查提示恶性肿瘤证据不足，遂手术先行胆总管探查，取病理后行根治术。

细胞因子（TNF-α、 IL-8、 IFN-γ）检测为隐匿性恶性肿瘤的诊断提供了早期实验室证据。术后连续监测实验室指标（NLR、IL-6）对预警术后并发症有一定临床价值。

实验室工作人员既要有扎实的检验专业知识，又要有临床思维，应积极与临床沟通，协助临床诊疗。

参考文献

[1]Bingting Yu, L.X.M.P., Overlapping cytokines in H pylori infection and gastric cancer A tandem metaanalysis. Frontiers in Immunology, 2023(14).

[2]Briukhovetska, D., et al., Interleukins in cancer: from biology to therapy. Nat Rev Cancer, 2021. 21(8): p. 481-499.

[3]Morrissey, M.E., et al., The tumour microenvironment of the upper and lower gastrointestinal tract differentially influences dendritic cell maturation. BMC Cancer, 2020. 20(1).

[4]Chiorean, E.G., et al., Ampullary Adenocarcinoma, Version 1.2023, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw, 2023. 21(7): p. 753-782.

[5]Gasteiger, S., et al., Early Post-Operative Pancreatitis and Systemic Inflammatory Response Assessed by Serum Lipase and IL-6 Predict Pancreatic Fistula. World J Surg, 2020. 44(12): p. 4236-4244.