免疫 “失衡” 风暴——细胞因子在 PD1 治疗与大疱性类天疱疮中的 “轨迹” ...

作者 | 张娜1，田静2

单位 | 哈尔滨医科大学附属第一医院1.检验科 ，2. 皮肤科

前言

免疫检查点抑制剂（如 PD1 抑制剂）在肿瘤治疗中具有显著效果，但其引发的免疫相关不良反应，如大疱性类天疱疮（BP），正逐渐受到关注。细胞因子在这一免疫反应过程中扮演着关键角色。

本文通过一例肾癌患者在接受 PD1 治疗后出现 BP 的案例，深入探讨细胞因子在疾病发生、发展及治疗中的重要作用，旨在为临床医师提供参考。

案例经过

主要病史：

患者，女，58 岁，因“反复肉眼血尿伴腰痛 3 个月，周身红斑丘疹瘙痒 1 个月”入院。3 个月前，患者无明显诱因出现无痛性全程肉眼血尿，伴有左侧腰部持续性钝痛。外院 CT 检查发现左肾实质占位（4.5×3.8cm），增强扫描呈“快进快出”强化，初步诊断为肾细胞癌。

患者随后接受了 PD1（帕博利珠单抗）靶向治疗、介入栓塞术，术后血尿症状有所减轻。然而，在靶向治疗 1 个月后，患者双下肢出现红斑丘疹，伴有剧烈瘙痒，随后发展为水疱，破溃后形成结痂。患者曾使用沙利度胺、抗组胺药及激素类外用药，但疗效不佳。

近 2 个月，患者体重下降 5kg，偶有低热（体温波动于 37.5-38.2℃）。既往史显示，患者患有高血压 6 年，乙肝病毒携带史，肾肿瘤介入手术史，其母亲患乳腺癌。

实验室检查阳性结果：

1.尿液分析：红细胞满视野 / HP，异形红细胞占比＞80%，尿脱落细胞学检查发现恶性细胞（符合尿路上皮肿瘤特征）。

2.血液检查：血红蛋白 98g/L，血钙 3.6mmol/L，C 反应蛋白（CRP）48mg/L，血沉（ESR）65mm/h。

3.自身抗体检测：间接免疫荧光（IIF）检查显示盐裂皮肤底物质表皮侧基底膜带呈线状 IgG 荧光，抗 BP180 抗体荧光阳性；化学发光法检测显示抗 BP180 抗体显著升高至 549.18 AU/mL（正常参考值 < 20 AU/mL）。

4.皮肤病理检测：组织病理 HE 染色显示表皮下水疱，疱内大量嗜酸性粒细胞浸润；直接免疫荧光（DIF）检查显示基底膜带 IgG/C3 呈线状沉积。

有助于鉴别诊断的阴性结果：抗 DSG1/DSG3 抗体检测结果为阴性，这一结果有助于排除天疱疮等其他大疱性疾病。

诊疗经过：

患者因间断性血尿、腰部疼痛就诊，经影像学检查发现左肾占位性病变，确诊为左肾透明细胞癌，随后接受了左肾根治性切除术。术后 1 个月，患者开始接受 PD1 免疫治疗。

治疗2周前，患者无明显原因出现全身皮肤瘙痒，瘙痒逐渐加重，随后出现散在红色丘疹，部分发展为水疱并融合形成大疱，破溃后形成糜烂面，伴有疼痛，严重影响日常生活，患者再次来院就诊。

案例分析

检验结果的关键提示意义：

1.IIF 检测结果：

间接免疫荧光检测到盐裂皮肤底物质表皮侧基底膜带线状 IgG 荧光，表明患者体内存在抗基底膜带抗体，是确诊 BP 的重要依据，提示免疫系统对皮肤基底膜带成分产生了异常的免疫反应，引发了一系列的皮肤病变。

2.抗 BP180 抗体检测结果：

抗 BP180 抗体显著升高至 549.18 AU/mL，进一步支持 BP 诊断。抗 BP180 抗体水平与疾病活动度紧密相关，其显著升高提示疾病处于活动期，为临床治疗提供了关键信息，预示着皮肤病变可能会进一步加重，需及时采取有效的治疗措施。

3.皮肤病理检查结果：

HE 染色显示表皮下水疱，疱内大量嗜酸性粒细胞浸润；DIF 显示基底膜带 IgG/C3 呈线状沉积。

作为 BP 诊断的金标准，皮肤病理检查结果与 IIF 结果相互印证，进一步明确了 BP 的诊断，同时也为研究 BP 的发病机制提供了重要的组织学依据。

临床诊断、分型及鉴别诊断的关联性：

1.临床表现与实验室结果的关联** ：

患者皮肤出现紧张性水疱，尼氏征阴性，结合嗜酸性粒细胞升高和 IIF 结果，高度提示 BP 的诊断。

这些临床表现与实验室检查结果相互呼应，为临床医生提供了明确的诊断方向，使医生能够迅速准确地判断出患者所患疾病为 BP，从而制定针对性的治疗方案。

2.鉴别诊断：

* 天疱疮 ：患者抗 Dsg1/3 抗体检测结果为阴性，且尼氏征阴性，与天疱疮的典型特征不符，排除天疱疮。

* 线状 IgA 大疱病：IIF 显示 IgG 沉积于表皮侧，而非 IgA 沉积于真皮侧，排除线状 IgA 大疱病。

*药疹：抗体检测支持自身免疫机制，且停用 PD1 药物后皮疹未缓解，排除药疹。

细胞因子在病例中的重要作用：

细胞因子在免疫系统中起着关键的信号传递作用，它们调节着免疫细胞的活化、增殖和功能。在本病例中，细胞因子的变化对于理解疾病的发病机制和治疗反应至关重要。

1.治疗前细胞因子状态：

在患者出现 BP 症状前，其体内免疫系统已因 PD1 治疗而处于高度激活状态。PD1 抑制剂阻断了 PD1/PD-L1 信号通路，使得 T 细胞的活性增强，以发挥抗肿瘤作用。然而，这种免疫激活也导致了一系列细胞因子的异常表达。

研究表明，在免疫检查点抑制剂治疗期间，患者体内促炎因子水平往往显著升高。例如，IL - 6、IL - 17A 和 TNF - α 等促炎因子的增加，可能促进了免疫细胞对皮肤组织的攻击，诱发 BP 的发生。同时，抗炎因子水平相对较低，使得免疫系统的平衡被打破，进一步加剧了炎症反应。

2.治疗后细胞因子变化：

经过糖皮质激素和免疫抑制剂治疗后，患者的细胞因子水平发生了显著改变。促炎因子（如 IL - 1β、IL - 6、IL - 8、IL - 17A、TNF - α、IFN - γ）水平明显下降，表明炎症反应得到了有效抑制。抗炎因子（如 IL - 4、IL - 10）水平有所升高，这有助于恢复免疫系统的平衡，减轻炎症对组织的损伤。

这种细胞因子的动态变化反映了治疗对免疫系统的积极调节作用，也提示了细胞因子在疾病活动度监测中的潜在价值。通过监测细胞因子水平，医生可以更准确地评估治疗效果，及时调整治疗方案，以实现对疾病的精准控制。

3.细胞因子与感染风险：

在免疫抑制治疗过程中，虽然 BP 症状得到了缓解，但患者的免疫系统受到一定程度的抑制，这可能增加感染的风险。

细胞因子在机体的抗感染免疫中也发挥着重要作用。例如，IFN - γ 是一种重要的抗病毒和抗细菌因子，其水平的下降可能会使患者对某些病原体的抵抗力减弱。

因此，在治疗过程中，需要密切监测患者的感染指标，及时发现并处理可能出现的感染症状，以确保患者的安全。同时，合理调整免疫抑制治疗方案，在控制 BP 病情的同时，尽量减少对免疫系统的过度抑制，维持机体的正常免疫防御功能。

与重要脏器受累、疾病活动度及预后的相关性：

1.细胞因子与脏器受累：

细胞因子的异常表达不仅影响皮肤病变，还可能对其他重要脏器产生影响。例如，高水平的 TNF - α 和 IL - 1β 可能参与全身性炎症反应，影响肾脏、肝脏等器官的功能。

在本病例中，患者在 BP 发病期间出现了血钙升高、血压升高等情况，虽然这些症状可能与肾癌本身及免疫治疗的副反应有关，但细胞因子介导的全身性炎症也可能在其中起到一定的推动作用。

因此，在评估患者病情时，除了关注皮肤病变外，还需全面考虑细胞因子异常对全身各系统的影响，以制定更为全面的治疗和监测方案。

2.淋巴细胞亚群检测结果与细胞因子：

CD3+T 细胞、CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、B 细胞和 NK 细胞的绝对计数均有所恢复，CD4+/CD8+ 比值趋于正常，TH17 细胞比例下降，Treg 细胞功能有所恢复，表明机体的免疫平衡在治疗后得到一定程度的修复。这种免疫细胞的恢复与细胞因子水平的变化密切相关。

例如，IL - 2 等细胞因子在调节 T 细胞功能和增殖中起关键作用，其水平的变化可能影响淋巴细胞亚群的组成和功能。免疫细胞和细胞因子之间的相互作用共同促进了机体免疫系统的重建和稳定，对患者的长期预后具有重要意义。

3.预后评价与细胞因子监测：

通过定期复查抗 BP180 抗体水平以及细胞因子谱，可更准确地评估疾病活动度和治疗效果，为预后提供科学依据。动态监测细胞因子水平有助于及时发现病情变化，预测疾病复发风险。

例如，若在治疗后细胞因子水平再次出现异常波动，尤其是促炎因子水平升高，可能提示疾病活动度增加或治疗效果不佳，需及时调整治疗方案。

此外，细胞因子监测还可以为个体化治疗提供参考，根据患者的细胞因子表达特征，精准选择最适合的治疗药物和剂量，提高治疗成功率，改善患者预后。

检验工作的价值：

1.协助临床诊断：

IIF 和抗 BP180 抗体检测为确诊 BP 提供了关键依据，明确了疾病类型，使临床医生能够迅速准确地做出诊断，避免误诊和延误治疗。细胞因子检测结果进一步支持了免疫系统异常激活的判断，为诊断提供了更多的线索和证据。

2.指导治疗决策：

检验结果支持使用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物控制病情，同时监测相关指标，及时调整治疗方案。根据细胞因子水平的变化，医生可以合理调整药物剂量和治疗疗程，以达到最佳治疗效果。

例如，若促炎因子水平下降不明显，可能需要增加免疫抑制剂的剂量或更换治疗方案；若抗炎因子水平有所升高，提示治疗可能正在发挥积极作用，可继续观察和维持当前治疗。

3.预后评价：

通过动态监测抗体水平和细胞因子变化，检验工作为预后提供了科学依据。这有助于临床医生评估治疗效果，预测疾病复发风险，为患者的长期管理提供有力支持。

细胞因子监测还可以提前预警潜在的感染风险，使医生能够及时采取预防措施，减少感染对患者的影响，进一步提高患者的生存率和生活质量。

深入探讨与思考

在本病例中，PD1 治疗与 BP 的发生存在明确的时间关联，这提示我们在使用免疫检查点抑制剂时，必须充分认识到其潜在的免疫相关不良反应，并采取相应的预防和监测措施。

细胞因子在这一过程中起到了核心的调控作用，其异常表达不仅是疾病发生发展的关键因素，也是治疗效果评估的重要指标。

对于此类患者的管理，多学科协作至关重要。检验科、皮肤科、肿瘤科、感染科等多学科团队应紧密合作，共同制定个体化的治疗方案。

检验科通过提供精准的实验室检测结果，包括细胞因子水平检测，为临床诊断和治疗提供关键支持；皮肤科负责评估和处理皮肤不良反应，制定针对性的皮肤治疗措施；肿瘤科则根据患者的整体病情和治疗反应，调整治疗方案，确保肿瘤治疗的持续进行；感染科则密切监测患者的感染状况，及时处理可能出现的感染问题，保障患者的治疗安全。

此外，对患者及其家属的健康教育也不可忽视。应向患者及其家属详细解释免疫治疗的潜在不良反应，特别是感染风险的增加，提高他们的警觉性，以便在出现相关症状时能够及时就医。同时，指导患者正确的皮肤护理方法，减轻症状，提高生活质量。

总结

本病例通过实验室诊断明确了 PD1 治疗相关 BP 的免疫病理机制，检验工作在诊断、治疗决策和预后评价中发挥了不可替代的重要作用。

细胞因子在这一过程中起到了关键的调控作用，其动态变化为疾病的诊断、治疗效果评估和预后预测提供了重要依据。

这一案例提醒临床医师在使用 PD1 抑制剂治疗肿瘤患者时，应密切监测患者的皮肤反应及其他可能的免疫相关不良反应，同时关注细胞因子水平的变化，以便及时发现并处理相关问题。

未来，我们需要进一步探索细胞因子在免疫治疗相关不良反应中的作用机制，开发更为精准的检测和治疗手段，以实现对 PD1 相关 BP 的早期诊断和有效治疗，提高患者的生活质量和治疗效果。

专家点评

点评专家：周海舟，哈尔滨医科大学附属第一医院检验科 主任医师，教授

本文深入剖析了一例肾癌患者接受 PD1 治疗后诱发大疱性类天疱疮（BP）的复杂病例，将免疫系统比作人体内精巧的 “防御城堡”，细胞因子则是城堡中传递指令的 “信使”。

在 PD1 治疗的背景下，细胞因子的平衡被打破，原本有序的防御体系陷入 “失衡” 混乱，引发了一系列免疫反应，导致皮肤等组织受到 “误伤”，形成 BP 的典型表现。这一过程被形象地描绘为免疫 “失衡” 风暴，精准地抓住了疾病发生发展的核心机制，使读者能迅速把握关键要点。

案例分析部分，文章详细阐述了细胞因子水平在治疗前后的动态变化轨迹。

治疗前，促炎因子在 PD1 抑制剂的作用下异常升高，仿佛是免疫系统中失控的 “火种”，引发了免疫细胞对皮肤组织的攻击，而抗炎因子相对不足则进一步加剧了炎症反应；

治疗后，随着糖皮质激素和免疫抑制剂的介入，细胞因子水平逐渐回归正常，如同免疫系统重新找回了平衡的 “节拍”，炎症得以缓解，皮肤损伤也逐渐修复。这一过程清晰地展现了细胞因子在疾病进程中的关键作用，为临床医师提供了极具价值的诊疗思路。

本文以细胞因子为核心切入点，深入探讨了免疫治疗与免疫相关不良反应之间的内在联系，为感染性疾病的免疫治疗领域带来了新的视角和思考。

文章还提出了未来研究方向，建议进一步探索细胞因子在免疫治疗相关不良反应中的作用机制，开发更精准的检测和治疗手段，具有重要的科学意义和临床价值，对推动感染性疾病免疫治疗的发展具有积极的促进作用。

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