“一波未平,一波又起”

单位 | 广东省中医院1.检验医学部，2.心胸外科

前言

老年患者历经左右双肺原发癌术后化疗，出现血小板持续暴跌、凝血功能全面失衡、出血症状迅速进展。这是寻常的化疗后骨髓抑制，还是“老问题”遇上“新危机”？在肿瘤治疗进入精准化时代的今天，癌症患者的生存期不断延长，但新的挑战也随之浮现。

案例经过

主诉：右肺癌术后3年余，左肺癌术后1年余，血小板（36×109/L↓）降低1天余。

查体：心界无扩大，心前区无隆起，心脏未触及震颤及摩擦感，心率87次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。

病史：男性患者，68岁，声嘶，气促，右颊稍肿，术口周围稍涨，无胸闷，无咯血，无潮热盗汗，无发热，无消瘦，无头晕头痛，无头面肿胀，无肢体麻木，纳可，眠一般，尿可，大便1次/天，便质正常。

既往史：右肺癌术后3年余，左肺癌术后1年余。

初步诊断：1.血小板减少；2.左肺上叶恶性肿瘤，小细胞癌 (术后)；3.右肺上叶恶性肿瘤，腺癌 (术后)；4.高血压病3级（极高危）。

入院后辅助检查：

查体：眼眶周围血肿，球结膜出血，口腔黏膜出血，双肺呼吸音清，双肺未闻及干湿性啰音。

实验室检查：

全血分析报告备注：样本未发现明显凝块，镜下血小板数量明显减少，未见聚集；白细胞数量增多，可见大量原始幼稚细胞，细胞体积较大，细胞核呈不规则形或分叶状，核染色质疏松且分布不均，核仁明显，偶见Auer小体（见图1），疑似急性早幼粒细胞白血病(APL)，建议骨髓穿刺进一步明确病因。

图1 外周血早幼粒细胞（内含AUER小体）（瑞吉染色，×1000）

骨髓细胞形态学分析（详见图2）：全片可见76.0%异常早幼粒细胞，过氧化酶染色阳性，考虑急性早幼粒细胞白血病(APL)。

图2 骨髓细胞形态学分析报告

骨髓细胞流式分型检测：发现异常细胞占有核细胞94.6%，SSC大，表达cMPOstr，HLA-DR，CD117dim，CD38dim，CD13str，CD33str，CD11b dim，CD64，CD14dim，CD15dim，CD56dim，不表达CD34，cCD79a，cCD3，CD3，CD7，CD22，CD10，CD19，为异常髓系原幼细胞，符合AML免疫表型，APL可能性大。

骨髓细胞染色体核型分析：46, XY, t(15;17)(q24;q21)[6]/46, XY[1]；

髓系白血病常见融合基因筛查：PML::RARA L亚型（bcr1）阳性（+）；

PML-RARA融合基因检测（FISH）：阳性（+）。

临床诊断：

1.急性早幼粒细胞白血病(APL伴PML::RARA融合)；

2.骨髓抑制；

3.高血压病3级（极高危）；

4.左肺上叶恶性肿瘤　　小细胞癌 (术后)；

5.右肺上叶恶性肿瘤　　腺癌 (术后)。

案例分析

临床分析：老年患者肺癌术后，化疗期间发现血小板数量减少，随即收入院。

入院时患者基础状况良好，考虑化疗药物毒副作用诱导骨髓抑制，予以重组人血小板生成素治疗提升血小板数量，但效果不佳，同时患者出现多发出血，病情恶化。

患者多发出血原因未明，治疗上补充维生素k1，使用止血药，输注机采血小板，维持循环稳定，并下达了病情危重通知书。通过复查血常规，检验科读片考虑疑似急性早幼粒细胞白血病(APL)。

骨髓涂片镜检报告全片可见异常早幼粒细胞增多，结合流式分型和融合基因筛查结果，最终明确诊断APL伴PML::RARA融合，予羟基脲控制，转血液科进一步治疗。

患者罹患细胞毒治疗相关急性髓系白血病，起病年龄大、合并症多，临床进展迅速，符合该病高危特征，治疗难度大，预后差。

检验分析：患者以血小板减少为表现收治入院。按照骨髓抑制治疗后，全血分析提示血小板进一步减少。

为排除血小板假性减低，实验室人员启动外周血涂片镜检复检程序，该样本未发现明显凝块，镜下血小板数量明显减少，未见聚集。同时，意外发现大量原始幼稚细胞，偶见AUER小体。

结合患者凝血功能结果异常和多发出血的临床表现，疑似急性早幼粒细胞白血病(APL)，第一时间向主管医生报告危急值，并建议临床开展骨髓穿刺明确病因。

随后患者骨髓细胞分类发现异常早幼粒细胞细胞增多，过氧化物酶染色阳性，流式分型提示APL可能性大，染色体核型分析提示第15号染色体长臂与第17号染色体长臂发生易位，

结合PML-RARA融合基因检测（FISH）阳性，髓系白血病常见融合基因筛查检出PML::RARA L亚型（bcr1）阳性（+），最终确诊急性早幼粒细胞白血病(APL伴PML::RARA融合)。

患者多发出血，重度贫血，血小板显著减少，凝血功能障碍，输注血小板和药物治疗效果不佳，病情凶险。

知识拓展

部分恶性血液病患者存在实体肿瘤病史，这类恶性血液病大多是原发性实体肿瘤在诊断和治疗后继发的第二肿瘤，属于治疗相关性恶性血液病[1]。

治疗相关髓系肿瘤（t-MNs），又称为继发性髓系肿瘤（Secondary myeloid neoplasms），包括细胞毒治疗相关髓系肿瘤（myeloid neoplasms post cytotoxic therapy，简称 MN-pCT），即传统意义上的治疗相关急性髓系白血病（t-AML）、治疗相关骨髓增生异常综合征（t-MDS）、骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（t-MDS/MPN）；伴胚系易感性的髓系肿瘤（myeloid neoplasms with germline predisposition）[2-3]。

在接受放化疗的恶性肿瘤患者中，约10%的患者会继发治疗相关的恶性肿瘤[4]。化疗和放疗作为恶性肿瘤治疗的重要手段，其毒副作用不仅会对造血干细胞造成直接损伤，还会削弱患者的免疫监视功能，导致患者失去对异常细胞和恶性肿瘤细胞克隆的杀伤及清除能力。

除了治疗相关因素外，大多数恶性血液病患者本身存在的免疫缺陷和基因异常也是继发恶性肿瘤的原因之一[5]。随着免疫治疗和分子靶向药物在肿瘤治疗中的广泛应用，治疗相关血液肿瘤的风险可能逐渐升高。

同时，癌症患者生存期的延长也使得第二肿瘤的风险不断增加[6]。因此，有效识别治疗相关血液肿瘤的风险至关重要。

急性早幼粒细胞白血病(APL)发病急，骨髓和外周血中主要是原始细胞和早幼粒细胞为主。APL患者常伴有出血倾向，严重者出现弥散性血管内凝血（Disseminated Intravascular Coagulation，DIC）。

本案例患者多发出血可能源于白血病细胞中异常颗粒的释放以及促凝物质的激活，这些颗粒和促凝物质会导致纤维蛋白溶解，容易引发出血。当实验室筛选出高度疑似急性早幼粒细胞白血病(APL)患者，需第一时间与临床沟通，关注患者出凝血情况。

以往APL的治疗效果很差，预后凶险，多因并发性弥散性血管内凝血（DIC）或原发性纤维蛋白溶解导致严重出血，而早期死亡。

随着对APL细胞生物学的特性认识的不断提高和治疗方法改进，使治疗结果和预后得到了很大的改善，早期死亡率明显下降，持续缓解时间较长。因此，APL患者的早诊早治对于改善患者预后至关重要。

案例总结

68岁男性患者双侧肺癌术后化疗期间突发血小板锐减伴出血。检验科在血涂片复检中敏锐发现大量异常早幼粒细胞及Auer小体，第一时间启动危急值报告，促成骨髓穿刺，最终确诊为治疗相关性急性早幼粒细胞白血病（APL）。

对化疗后“顽固”骨髓抑制，临床需警惕第二肿瘤；外周血涂片镜检是快速识别APL的“第一哨兵”；检验与临床即时沟通、融合基因与流式多技术联合，可让患者在DIC爆发前赢得救治窗口。精准检验思维，是肿瘤长生存时代保驾护航的关键。

专家点评

点评专家：鄂顺梅 主任技师 广东省中医院大学城医院临检组组长

该案例内容详实，疾病诊断依据明确且符合规范。癌症患者生存期的延长也使得第二肿瘤的风险不断增加，早期很难发现，容易漏诊和误诊。

目前仍缺乏第二肿瘤特征性的预测标志物，而血液病的临床诊疗离不开实验室检查，比如骨髓细胞分类和流式细胞分型等。

随着临床检测手段的不断发展，临床医师和检验医师的合作交流，将有助于肿瘤患者的早诊早治，改善患者的预后。

专业审核：

王哲（保定市第一医院）

王晶（山东第一医科大学附属省立医院）

参考文献

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[1] Claerhout H，Lierman E，Michaux L，et al． A monocentric retrospective study of 138 therapy-related myeloid neoplasms． Ann Hematol，2018，97( 12) : 2319-2324．

[2] WHO Classification of Tumours Editorial Board. Myeloid neoplasms, secondary. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 5th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2022.

[3] Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1703-1719.

[4] Morton LM，Dores GM，Tucker MA，et al． Evolving risk of therapyrelated acute myeloid leukemia following cancer chemotherapy among adults in the United States，1975-2008． Blood，2013，121( 15) :2996-3004．

[5] Hegemann NS，Schlesinger-Ｒaab A，Ganswindt U，et al．Risk of second cancer following radiotherapy for prostate cancer: A populationbased analysis．Radiat Oncol，2017，12: 2．

[6]桂琳,张巍,师锦宁,等.迭合于实体肿瘤的恶性血液病患者的临床特征及预后分析[J].中国实验血液学杂志, 2022(003):030.