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结直肠癌肝转移最强解读

面气灵 2019-4-1 10:15 AM 1020人围观 杂谈



本文内容根据2018版《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》进行解读


结直肠癌肝转移


结直肠癌患者超过50%会发生肝转移,肝转移也是结直肠癌病人最主要的死亡原因。


寡转移性疾病( OMD) :一般是指转移部位≤2 个、总体转移数目≤5 个的疾病状态。

广泛转移性疾病:大于寡转移性疾病的范围。


结直肠癌R0切除:为全部肿瘤得到完全切除,无残留,包含手术切除、切缘阴性和无瘤原则 3 个内容。


NED(治愈意向的无疾病证据)则定义为当前检查(病理学、影像学、分子生物学等) 未发现肿瘤存在证据。


对于OMD,其治疗目标是达到治愈意向的无疾病证据(NED) 状态,治疗方式是在有效的全身治疗基础上更多考虑局部治疗的应用。


对于广泛转移性疾病,其治疗目标为疾病控制,以全身治疗为主。


新版《指南》着重强调了局部治疗在 OMD 中的重要性,在肯定手术是最重要的局部毁损性治疗的同时,也推荐了其他非手术治疗,包括各种消融术( 射频、微波、冷冻等) 、立体定向放疗( SBRT) 、放射性栓塞治疗( SIRT) 等。


NED包含了R0切除,可以是暂时的,也可以是非手术治疗的结果。由“R0切除”转变为“NED”,对于治疗目标和临床治疗策略具有更强的指导性,也突显出局部治疗的重要性。


MDT 的应用及病人管理分组 :


新版《指南》建议结直肠癌肝转移的病人均应进入MDT 治疗模式。


新版《指南》围绕能否达到 NED 这一关键,经过MDT 评估,首先根据能否耐药强烈治疗,将病人分为两大类。 

1. 病人全身状况较差,不适合进行高强度治疗时,建议单药(或联合靶向药物)、减量的两药方案或最佳支持治疗,以提高生活质量并尽量延长生存。如全身情况好转,可以再进行强烈治疗。 

2. 适合高强度治疗的结直肠癌肝转移病人,应根据疾病分类,制定不同的治疗目标,给予个体化的治疗方案。 


对于第2类适合强烈治疗的病人,新版《指南》的核心在于确定不同病人群的治疗目标。


①肝转移灶初始即可以R0 切除,且手术难度不大、肿瘤生物学行为良好,其治疗目的是获得治愈。应该围绕手术治疗进行相应的新辅助和( 或) 辅助治疗,以降低手术后复 发的风险。

②肝转移灶可以R0切除,但手术难度较大,仍应争取达到 NED,可考虑全身系统化疗联合局部毁损治疗。

③肝转移初始无法切除,但经过一定的治疗有望转为 NED状态,且全身情况能够接受包括转移灶切除手术在内的局部治疗手段和高强度治疗的病人,其治疗目标主要是最大程度地缩小瘤体或增加残肝体积,应采用最积极的综合治疗。

④肝转移灶可能始终无法切除或达到 NED 状态时控制疾病进展是这类病人的治疗目标,应该采用较为积极的联合治疗。 


结直肠癌肝转移的诊断方法


超声造影、CT和MRI对肠癌肝转移诊断的价值均较高,但在敏感度、特异度、准确性方面有各自的特点。


MRI可识别体积更小的转移灶,其次为超声造影, CT可识别的最小转移灶体积最大。


临床实践中,CT多用于检测较大体积转移灶,MRI和超声造影则用于更准确地显示较小的转移灶。


需要明确的是,尽管MRI在显示体积较小的转移灶方面有优势,尤其 T2W1 加权像高信号对微小转移灶较敏感,但传统 MRI 受肋骨等其他组织的影响,会使确诊较小体积转移灶的灵敏度降低。


超声造影检测结直肠癌肝转移的准确率高达91%,且针对直径20 mm以下的病灶的灵敏度依然高达95%,对大肠癌肝转移的评估价值优于CT和MRI。因此,新版《指南》增加了超声造影作为结直肠癌肝转移高度疑似病例的推荐检查。 


肝脏细胞特异性造影剂能进一步提高结直肠癌肝转移诊断的灵敏度。Zech等RCT研究表明,若其作为首选影像学检查手段,对结直肠癌肝转移首次检查后的确诊率为 100%。


传统增强MRI和增强CT作为首选的确诊率仅为83%和60%。因此,新版指南规定了对于结直肠癌肝转移高度疑似病例,也可考虑肝脏细胞特异性造影剂增强MRI检查来确定。 


PET/CT检查的灵敏度和肿瘤大小密切相关,如对直径20mm以上的转移灶 PET/CT 灵敏度为100%,病灶在直径10~20mm时灵敏度则降为54%,10mm以下的仅 32%。因此 PET/CT 不推荐作为肝转移诊断和复发监测的常规检查,但针对CT和MRI不能确诊的结直肠癌肝转移疑似病例,PET/CT 仍有其应用的价值。 


结直肠癌肝转移的基因诊断应用


新版《指南》推荐结直肠癌肝转移病人行RAS基因的检测,包括 KRAS 第 2、 3、 4 外显子以及 NRAS 第2、 3、 4 外显子的检测,以指导疗效和预测预后。


RAS 基因野生型是接受抗 EGFR 治疗的必要条件,该基因的突变和抗 EGFR 疗效呈负相关。RAS基因不断筛选的过程也是缩小治疗适应证范围,提高疗效的过程,通过个体化的基因评估,选择最适合的人群,付出最少的代价,获得最大的收益。


除了 RAS-RAF-MEK-ERK 通路,其他信号通路的改变也与抗 EGFR 治疗耐药相关。比如,PI3KCA突变在未经治疗的肿瘤病人中约占14.5%,且研究表明,PIK3CA 突变与抗 EGFR 治疗疗效呈负相关; PTEN 的失活也可影响 EGFR-PI3K-AKT 通路,从而导致抗 EGFR 靶向治疗的耐药。


近期 NCCN 指南和 ESMO 指南均指出,BRAF 突变也可作为预测抗 EGFR 治疗的预测指标。但考虑到这些基因的突变频率较低,现有研究样本量有限,且多为回顾性研究,异质性显著等因素,以上基因的突变目前仍不作为筛选抗EGFR治疗适应人群的标志物。但 BRAF 突变可以作为预后的预测指标,针对这些病人更应及早进行干预, 以延长病人的生存期。 


近年来,免疫检查点( PD-1,PD-L1) 抑制剂在肿瘤免疫治疗领域取得了巨大突破,其应用价值在临床研究中得到验证。对于转移性结直肠癌的研究显示,错配修复基因( MMR) 的缺陷是筛选 PD-1 抑制剂 pembrolizumab 适应人群的重要标志物,其治疗反应率 达40%, 20 周无进展生存率达78%; 对于 MMR 无缺陷者,治疗反应率为 0,20 周无进展生存率仅11%。 新版《指南》推荐对于结直肠癌肝转移病人进行 MMR 检测也是为即将到来的免疫检查点抑制剂的治疗打下 基础。 


对转移性结直肠癌病人的靶向治疗另一个挑战是肿瘤基因组的不稳定性,因此无创化、实时监测体细胞突变的液体活组织检查技术显示出较好的前景。


液体活组织检查技术是基于血液、尿液等体液样本,从循环肿瘤细胞(CTC) 、循环肿瘤 DNA (ctDNA) 、血浆 miRNA 等方面检测肿瘤特异性标志物的技术。


权威研究结果表明,在206例转移性结直肠癌血液样本中,ctDNA 检测 KRAS基因突变能真实反映实体肿瘤中的基因突变频谱,是疗效评估及临床随访的重要监测指标。


2017 年的一项研究显示,ctDNA 在不同机构检测得到 的结果差异较大:两家权威机构同时有效检测的34例病人样本中,测序结果完全一致的仅有 12 例 ( 35%)。


因此,液态活检在成为临床常规检测前需要解决测序不稳定的问题,新版《指南》仅推荐在无法获得肿瘤样本进行检测时采用液态活检技术。


手术治疗和局部毁损治疗


手术切除仍然是目前有可能治愈结直肠癌移肝转移的最佳手段,新版《指南》推荐所有符合条件的病人均应在适当的时机接受手术治疗。


评估肝转移灶可R0切除,且能保留足够的功能性肝组织[肝脏残留容积≥40% ( 同时性肝切除) 或≥30% ( 异时性肝切除) ]者均可考虑手术。


另外,可切除的肝门淋巴结转移、可切除的肝外转移病灶( 包括肺、腹腔) 等也已不再认为是手术禁忌证。


能够获得手术切除的结直肠癌肝转移其预后将显著提升,5年OS可达38%~71%,部分病人甚至能获得治愈。 


对于肝转移灶的处理,新版《指南》不仅强调了手术切除的重要性,还推荐了其他非手术局部治疗方法,包括消融和放疗等,并将所有的局部毁损性治疗手段都归入“局部治疗工具箱”,可在必要时与手术联合应用,帮助处理手术切除难度较大的个别肝转移灶,为更多病人争取达到 NED 的机会。


射频消融( RFA) 是局部治疗工具中较为成熟的手段,且使用方便,安全性好,能高效破坏肝转移灶的肿瘤细胞。Ⅱ期 EORTC 40004 研究( 又称 CLOCC 研 究) 对比了系统化疗和系统化疗联合 RFA( 及手术) 的 效果,结果显示 RFA 联合全身治疗能显著延长 PFS 。同时,对于单 个肝转移灶而言,RFA 和手术切除的局部控制效果无 明显差异。因此, 对于部分预期术后残余肝脏体积过小或者个别病灶难 以手术处理的病人,可考虑切除大部分的肝转移灶,同时对其他的肝转移病灶进行RFA,以争取达到 NED 状态。现有的回顾性研究表明,这种方法能获得与可切除病人相仿的治疗效果。 


《指南》强调手术应在 MDT的评估和治疗下积极考虑,局部治疗工具作为补充手段在必要的时候应用, 单独使用可能会失去其治疗意义。 


临界可切的转化治疗


新版《指南》进一步提出“临界可切除结直肠癌肝转移”概念,即所有不可切除的结直肠癌肝转移病人, 除去一部分预期寿命小于 6 个月的病人,只要身体状况可耐受强烈治疗,均属于临界可切除范畴。


该概念扩大了临界可切除的范围,进一步增加了不可切除病例转化为可切除的比例,从而更大程度改善病人的生存。 


针对临界可切除病例,应积极应用化疗以提高转 化切除率及生存时间,其中三药联合( FOLFOXIRI) 的 化疗方案有更高的转化切除率,但全身毒性反应也相对更大,因此,应全面权衡病人病情及耐受能力后谨慎使用。


另外,包括复旦大学附属中山医院开展的临床试验在内的多项研究均表明,靶向药物的联合应用,能 显著提高治疗反应率和病人生存。


因此,对条件允许的病例,结合 RAS 基因检测结果,推荐联合使用相应的靶向药物。应用门静脉选择性栓塞( PVE) 或结扎( PVL) 治 疗,可使肝脏转移灶切除术后预期剩余肝脏代偿性增大,增加手术切除可能;


另外,联合肝脏分隔和门静脉 结扎的二步肝切除术( ALPPS) 可使残留肝脏的体积在 较短时间内明显增大而获得更多Ⅱ期肝切除的机会,虽然其并发症发生率及死亡率高,但仍可在严格选择后的病人中由经验丰富的肝脏外科医生实施。 


转化失败病人的治疗


新版《指南》中除了以往的一线/二线系统性治疗的推荐外,更是增加了一些新的药物和方案的建议,增 加了转化治疗失败病人后续治疗的选择。 


随着 AXEPT 研究结果的揭晓,mXELIRI 方案得 以问世。该研究结果显示,相对于 FOLFIRI ± 贝伐 单抗组,mXELIRI ±贝伐单抗组在 OS 中被证实非劣效 ,同时不良反应发生率大幅降低( 72%降低至 54%) ,且治疗更方便,病人依从性更高。因此,有可能代替 FOLFIRI 方案成为转移性结直肠癌的二线治疗选择,给病人提供相对更好的用药体验。 


瑞戈非尼( Regorafenib) 是一种口服多靶点酪氨酸 激酶抑制剂( TKI) ,目前已获批用于治疗之前接受过 氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既 往接受过或不适合接受抗 VEGF 治疗、抗 EGFR 治疗 ( RAS 野生型) 的转移性结直肠癌病人。


最新的临床研究包括 CORRECT 及中国的 CONCUR 研究表明,对 于 RAS 野生型的转移性结直肠癌病人在初始化疗进 展后应用瑞戈非尼序贯二线化疗联合分子靶向药物治 疗有更好的生存获益。


二者结果均显示,对比安慰剂组,瑞戈非尼单药组病人 OS 显著获益,同样 PFS 在瑞戈非尼单药组显著获益  ; DCR 结果也显示瑞戈非尼治疗组 DCR 高于安慰剂组;另外二者均显示瑞戈非尼总体安全性较好。 

来源: 肿瘤信息
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